201305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(amino-alkil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201305 B

tcs kezelés után sem pusztultak el.

Ha az 1. táblázatban felsorolt (VIII) általános képletű vegyület aminocsoportjának az oldalláncát N-formilezzük, az akut toxicítás egereknél 5-12-ed részére csökken. így például a 8. számú vegyület N-formilezése esetén egereknél az LDso érték (orálisan 8 mg/kg értékről 90 mg/kg értékre nő.

A találmány szerinti vegyültek gátolják in vitro

7

az összehúzódásra való képességet, amelyet a kalciumionok koncentrációjának a növekedése vált ki K+-depolarizált patkány aorta csíkoknál és amelyet T. Gotfraind és munkatársai (Arch. Int. Phar- 5 macodyn. 172,235,1968) szerint vizsgáltunk. All. sz. vegyülettel és ennek N-acetil és N-formil-származékával végzett vizsgálatok eredményeit a II. táblázat tartalmazza.

8

3-(Etoxi-karbom])-5-(metoxi)-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-származék

racém 2-amino-etil-tio-metil(fumarátként)

(+ ) antipód (-) antipód

racém 2-(acetil-amino)-etil-tio-metil( + ) antipód (-) antipód

racém 2-(formil-amino)-etil-tio-metil(+ ) antipód (-) antipód nifedipin

II. táblázat

Az összehúzódás válasz gátlása K+-depolarizált patkány-aorta csíkokban növekvő Ca+ +-kon centrációval

ICso (hatóanyag-koncentráció) különböző inkubációs idők után 2-5 perc 2-3 óra

4.15.10’7

9,io:10

5.10’5

i,i.kp

1,1.10'7

2,3.10'9

8,5.10'9

2.1CT6

4.1.10*

i,62.i(r

1,67.10’7

7’49-10'lO

8,06.10'10

10'5-10'6

l,07.10f

2,7,10‘8

5,3.10'7

7.10'10

2.7.10-8

Az eredmények azt mutatják, hogy jobb gátló 35 hatás (ID50 10-től 10'10 értékig) érhető el hoszszabb inkubációs időnél a vizsgált szövetkészítménynél, mint rövidebb inkubációs idők esetén (ID50 10‘5-tŐl 10‘9 értékig), az ismert nifedipin hatása pedig független az inkubáicós időtől. 40

Az N-acetil-származéknak a rövid antihipertenzív hatása a 11. sz. vegyületnek és ennek N-formilszármazékának a hosszantartó hatása nem korrelál az „in vitro kísérleti eredményekkel, amelyeket a feltételezett Ca-antagonista hatással és a simaizom 45 relaxációs képességére vonatkozóan végeztünk, ez nem magyarázható meg könnyen jelenlegi tudásunk alapján.

Ettől függetlenül az antihipertenzív hatás, ennek fokozatos kialakulása, a hosszantartó hatás, amely 50 alacsony akut toxicitással és kutyákban való jobb elviselhetőséggel párosul, azt mutatja, hogy a találmányunk szerinti vegyületek hasznosan alkalmazhatók a humán és állatgyógyászatban különböző eredetű hipertenzió kezelésére és kardiovaszkulá- 55 ris és koronáriás megbetegedések kezelésére és megelőzésére.

A humán és állatgyógyászatban a kívánt hatás eléréséhez a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan, például intravénás, hipo- 60

dermiás vagy intramuszkuláris injekcióval, infúzióval, rektálisan vagy orálisan. A vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy gyógyászati készítmények formájában.

Megfelelő gyógyászati készítményeket állítha- 65

tunk elő ismert módon, így például a Remington: Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Publishing Co., USA, irodalom szerint.

Ha a találmány szerinti vegyületeket antihipertenzív hatóanyagokként használjuk, az adagolás a hipertenzió súlyosságától és az adagolási módtól függ.

A beadagolt hatóanyag mennyisége változhat 1 pg/kg/nap és 1 mg/kg/nap, előnyösen pg/nap és 0,1 mg = kg/nap érték közltt orális adagolás esetén és 0,1 pg/kg/nap és 0,5 mg/kg/nap, előnyösen 0,5 pg/kg/nap és 0,2 mg/kg/nap érték között parenterális adagolás esetén.

Az orálisan alkalmazott adagolási forma tartalmazhat például 5 pg-10 mg hatóanyagot.

A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk naponta egyszer, de adagolhatjuk azokat több részletben és/vagy egymást követően, az adagolási mennyiség mindig a kezelt beteg állapotától és az adagolási mennyiségtől, illetve az adagolás útjától függ.

Orális adagolás esetén a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítményekké, így kapszulákká, pirulákká, tablettákká, porokká, oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká formálhatjuk.

Parenterális adagolás esetén a vegyületeket injekciós készítmények formájában adagolhatjuk, ezekben az esetekben a hatóanyagokat fiziológiailag elfogadható hígítószerekben oldjuk vagy szuszpenzáljuk hordozóanyagokkal együtt, amelyek lehetnek steril folyadékok, így víz vagy olaj egyéb

5