201304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201304 B 1 2 A találmány tárgya eljárás új karbamidszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására. Ezek a vegyületek erős gyomorsav-elválasztást gátló és gyomor-citoprotektív hatásúak. A vegyületk alkalmasak a gyomorfekély kezelésére. Ismert, hogy a hisztamin által kiváltott gyomorsav-elválasztást a hisztamin-H2 receptorok közvetítik és ezeknek a receptoroknak az antagonistáik által való blokádja csökkenti állatoknál és embereknél a gyomorsav-elválasztást (Brimblecome, R.W. és munkatársai, J. Int. Med. Rés., 3, 86-92, 1975). Számos ilyen típusú gyógyszer, például a cimetidin, kereskedelmi forgalomban van. Ismert, hogy azok a vegyületek, amelyek nekrotizáló szerek, így például a sósav vagy az abszolút etanol által kiváltott gyomorsav-bántalmakat megakadályozzák, illetve gyógyítják, gyomor-citoprotektív hatásúak is (Robert A. és munkatársai Gastroenterology, 77, 433-443, 1979). A gyomor-citoprotektív hatást a gyomorsav elválasztást gátló hatástól függetlenül lehet elérni. Az eddig ismert hisztamin-Ha-receptor antagonisták visszaszorítják az abszolút etanol vagy a 0,6 n sósav-oldat által kiváltott gyomorbántalmak keletkezését. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló vegyületeket írt le az Allen & Hanburys Limited cég (1 604 674 és 1 604 675 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat). Az itt említett karbamidszármazékok azonban csak dimetil-amino-metil-fenoxicsoportot tartalmaznak, a piperidino-metil-fenoxicsoportra nem történik utalás. Az említett publikációkban csak a hisztamin-H2-receptor antagonista hatást említik, a gyomor citoprotektív hatásról nem történik említés. Számos hisztamin-H2-receptor antagonistát fejlesztettek ki és ezek a gyógyászatban kiválóan alkalmazhatók fekélyek gyógyítására. Fellép azonban ezekkel kapcsolatban az a komoly probléma, hogy a gyomorfekély gyakran ismétlődik és újul ki néhány héten vagy néhány hónapon belül azt követően, hogy a hisztamin-H2-reccptor antagonista adagolását megszüntették. Ennek a problémának a kiküszöbölésére a hisztamin-H2-receptor antangonistával együtt gyomor citoprotektív szert is adagoltak. Ismert, hogy a gyomor citoprotektív hatással rendelkező fekélyellenes szerek sokkal hatásosabbak a gyomorfekélyre, mint a nyombélfekélyre, míg a hisztamin-H2-receptor antagonisták hatásosabbak a nyombélfekélyre, mint a gyomorfekélyre. Ezért az várható, hogy az olyan új típusú hisztamin-H2-receptor antagonista, amely nemcsak erős gyomorsav-elválasztást gátló hatással, hanem gyomor citoprotektív hatással is rendelkezik, csökkentheti a gyomorfekély ismétlődésének vagy kimúlásának a lehetőségét és így javíthatja a gyomorfekély gyógyításának az esélyeit. A hisztamin-H2-receptor antagonisták eddig ismert hátrányainak, azaz annak kiküszöbölésére, hogy a gyomorfekély ismétlődik, illetve kiújul, tanulmányokat folytattunk új típusú hisztamin-H2- receptor antagonisták kifejlesztésére. Ilyen új hisztamin-H2-receptor antagonisták a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek erős gyomorsav-elválasztást gátló és erős 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 gyomor citoprotektív hatásúak. A találmányunk tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű karbamidszármazékok - a képletben R1 jelentése piperidino- vagy pirrolidinocsoport, amelyek hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, A jelentése etilén-, propilén-, butilén- vagy buteniléncsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 vagy 16-20 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport vagy 1-21-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, amino-, nitro- vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom -, valamint hidrátjaik és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására. A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket különböző módon állítjuk elő. (1) Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a megadott - egy (III) általános képletű izocianát-származékkal - a képletben R2 és X jelentése a megadott - reagáltatunk. Az eljárást úgy folytatjuk le, hogy a (III) általános képletű izocianát-származékot a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például alkoholban, benzolban, kloroformban vagy diklór-metánban. A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti. A reakcióban katalizátort, így például trietil-amint is alkalmazhatunk, (2) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R" és A jelentése a megadott -úgy állítjuk elő, hogy egv (IV) általános képletű vegyülctet - a képletben R' jelentése a megadott - egy (II) általános képletű vegyülette! reagáltatunk, N,N’-karbonil-diimidazol jelenlétében. A reakciót lefolytathatjuk úgy, hogy közvetlenül reagáltatjuk a (IV) általános képletű amint az imidazol-karbonilamiddal, amelyet N,N’-karbonil-diimidazolból aminnal nyerünk. A vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű amint imidazolkarbonil-amiddal reagáltatjuk, amelyet a (IV) általános képletű aminból N,N’-karbonil-diimidazollal nyertünk. Az imidazol-karbonil-amidot izolálhatjuk vagy izolálás nélkül alakíthatjuk tovább. A reakcióban célszerűen szerves oldószert, így benzol, tetrahidrofurán, kloroformot, vagy diklór-metánt alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. (3) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a jelentése egymástól függetlenül lehasadó csoport - és egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót lefolytathatjuk úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet először uretán-származékává alakítjuk egy (V) általános képletű vegyület jelenlétében, majd az uretánt reaképlctben Y1 és Y2 2
