201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201302 B H20% = 2,16 talált: C% = 54,55; H% = 6,12; N% = 6,40; H20% = 1,98. 39. példa (kiindulási anyag) 1,34 g 9(S)-{[etoxi-(fenetiI)-foszfinil]-metil}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diaz epin-l(S)-karbonsav-metil-észterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon színtelen olaj alakjában 350 mg 9(S)-{[etoxi-(fenetil)-foszfiniI]metil}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]d iazepin-l(S)-karbonsav-metil-észtert állítunk elő. MS: m/e 436 (M+). 40. példa 330 mg 9(S)-{[etoxi-(2-fenetil)-foszfinil]-metil}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]dia zepin-l(S)-karbonsav-metil-észterből a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon halványsárga liofilizátum alajában (ecetsavból) 240 mg 9(S)-{[hidroxi-(2-fenetil)-foszfinil]-metil}-oktahi dro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S) -karbonsavat állítunk elő. NMR: 8 (CD3OD, 300 MHz): 7,20 (5H, m); 4,95 (1H, m); 3,82 (1H, m); 3,48 (1H, m); 3,10 (2H, m); 2,87 (2H, m); 2,65 (1H, m); 2,34 (2H, m); 1,95 (4H, m); 1,70 (4H, m); 1,40 (2H, m). 41. péla (kiindulási anyag) 2,5 g 9(S)-[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfmil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin -l(S)-karbonsav-metil-észterből a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 820 mg 9(S)[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-oktahidro-10-oxo- 6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav -metil-észtert állítunk elő, halványsárga viszkózus olaj alakjában. MS: m/e 450 (M+). 42. példa 670 mg 9(S)-[etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l (S)-karbonsav-metil-észterből a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér liofilizátum alakjában 270 mg 9(S)-[hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfmil]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]di azepin-l(S)-karbonsavat állítunk elő. NMR: 8 (CD3OD, 400 MHz): 7,15 (5H, m); 4,70 (1H, m); 3,70 (1H, m); 3,60 (1H, m); 3,00 (2H, m); 2,60 (3H, m); 2,38 (1H, m); 1,97 (2H, m); 1,82 (2H, m); 1,60 (8H, m); 1,26 (1H, m). 43. példa (kiindulási anyag) 1,2 9-metilén-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav és 4,3 g dietil-(4-benziloxi-butil)-foszíInilát 25 ml xilollal képezett elegyét nitrogén-atmoszférában 110 °C-on 24 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Viszkózus olaj alakjában 2,0 g 9(S)-{[(4-benziloxi-butil)-(etoxi)-foszfinil]-metil} -okt a íudro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a] [1,2] dia zepin-l(S)-karbonsav-etil-észtert kapunk. MS: m/e 523 (M + H)+. 25 A kiindulási anyagként felhasznált 0-metilén-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazep in-l(S)-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert (a 48. példa szerint állítjuk elő) 40 ml trifluor-ecetsawal 20 °C-on 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó olajat dietil-éterrel kezeljük. Fehér, 169-172 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 7,6 g 9-metilén-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l( S)-karbonsavat kapunk. 44. példa 700 mg 9(S)-{[(4-benziloxi-butil)-(etoxi)-foszfinil]-metil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2 -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-etil-észterből a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 400 mg 9(S)-{[(4-benziloxi-butil)-(hidroxi)-foszfmil]metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l ,2]diazepin-l(S)-karbonsavat állítunk elő, színtelen gumi alakjában. NMR: 8 (CD3OD, 300 MHz): 7,28 (5H, m); 5,32 (1H, dd, J = 3,7 Hz); 4,49 (2H, s); 4,47 (1H, m); 3,50 (3H, m); 3,12 (1H, m); 2,92 (1H, m); 2,35 (2H, m); 2,20 (2H, m); 1,90 (2H, m); 1,70 (9H, m). 45. példa 275 mg 9(S)-{[(4-benziloxi-butil)-(hidroxi)foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirida zo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat 30 ml etanol és 3 ml ecetsav elegyében oldunk és 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és a pH-t kálium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk be. Az elegyet bepároljuk és a maradékot acetonnal kezeljük. Fehér higroszkópos szilárd anyag alakjában 190 mg 9(S)-{[(4-hidroxi-butil)(hidroxi)-foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo- 6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavdikáliumsót kapunk. NMR: 8 (D20, 300 MHz): 5,00 (1H, m); 4,35 (1H, m); 3,58 (3H, m); 3,08 (2H, m); 2,45 (1H, m); 2,22 (3H, m); 2,07 (2H, m); 1,93 (2H, m); 1,74-1,40 (7H,m). 46. példa (kiindulási anyag) 350 mg 9(S)-{[(4-benziloxi-butil)-(etoxi)-foszfinil] -metil} -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2 -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-etil-észtert 20 ml etanol és 2 ml ecetsav elegyében oldunk és 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 5 ml diklórmetánban felvesszük és keverés közben 20 °C-on 0,18 ml trietil-amint, majd 0,075 ml metán-szulfonil-kloridnak 4 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A keverést további2 órán át folytatjuk, majd az elegyet egymásután 2 n sósavval, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml 2-butanonban felvesszük és 60 mg 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
