201300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav-aril-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201300 B

tartalmaz 100 gj dózisként.

5-lipoxigénáz (LO) és a ciklooxigenáz (CO) in vitro gátlása

Normális aszpirin-mentes önkéntesek vérét centrifugáljuk, hogy elválasszuk a leukocitákat a vörösvérsejtektől és a trombocitáktól. A leukocitákat homogenizáljuk, hozzáadunk 5 gjnól arachidonsavat, majd 37 °C-on 5 percig inkubáljuk. A reakciót forrással állítjuk meg. Rádioimmun vizsgálatot végeztünk leukotrién B4-re (LO termék) és tromboxán Ba-re (CO termék). Az eredményeket IC50 gmól hatásban számítottuk ki minden enzimre és az alábbiakban adjuk meg:

Vegyület Hatás (gmól)

példaszám CO LO

1. 3,0 ,1

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol

k, p és q egymástól függetlenül 0 vagy 1, feltéve, ha k = 1, akkor p = 1;

Árjelentése

(i) naftil-, tetrahidronaftil- vagy piridilcsoport,

vagy

(ii) adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport; egymástól függetlenül fenilcsoport, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetilcsoport vagy halogénatom;

L jelentése -O- -CH2O-, OCH2-, NHCO- vagy -CO- csoport és

Ar’ jelentése fenilén-, tienilén- vagy piridiléncsoport, ahol a feniléncsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet;

X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy karbonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy atom választja el a karbonilcsoportot a Q-ban lévő bármelyik karbonilcsoporttól, ahol O jelentése az alábbiakban megadott; Y jelentése 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport;

Q jelentése nem ciklusos csoport, amelyet az (i) általános képlettel jellemezhetünk, ahol m és n közül az egyik 0 és a másik 1, és ha n = 1, és m = 0, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

vagy

han = Oésm = 1, akkor RMehet hidrogénatom, -COR3, ahol

R jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 lehet további 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport vagy fenil-karbamoil-csoport, és

R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilamino-, anilino-, vagy fenilcsoport, vagy

Q jelentése l-hidroxi-l,3-dihidro-imidazol-2-on vagy (2) általános képletű csoport,

ahol

Z jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc, vagy Q lehet 5,6-dihidro-N-hidroxi-l,4-tiazin-3-on-6-il

csoport

25

azzal a megkötéssel, hogy

ha q jelentése 0, k jelentése 0 vagy 1, és p jelentése 1, Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport és a feni! csoport adott esetben egy vagy több (ii) pontban megadott szubsztituenssel lehet helyettesítve és X jelentése oxigén- vagy kénatom (ha k jelentése 1), Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és Q jelentése a fent megadott nem-ciklusos csoport, ahol R1 és R2 közül az egyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

akkor R1 és R2 közül a másik sem hidrogénatom, sem 1-4 szénatomos alkilcsoport nem lehet, és azzal a további megkötéssel, hogy Ar és Ar’ közül az egyik szubsztituens heterociklusos csoporttól eltérőjelentésű, valamint, hogy heterociklusos csoportok egymáshoz nem kapcsolódnak közvetlenül, és amikor Q jelentése heterociklusos csoport, akkor p értéke 1 - előállítására,

azzal jellemezve, hogy

a) Q helyén nem ciklusos fent megadott csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R6 és R7 közül az egyik jelentése egy COR2 általános képletű csoport, és a másik jelentése Ar-(L-Ar’)q(X)k-(Y)p - általános képletű csoport, ahol a szubsztituensek jelentése a tárgyi közben megadott, és Rs jelentése kilépő csoport, és így a megfelelő hidroxámsavat vagy származékát kapjuk, vagy Q helyén nem ciklusos (1) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, ahol n = 1 és m = 0, egy Ar-(L-Ar’)q-(X)k-(Y)p- - COR8 általános képletű vegyületet - ahol R8 jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott - egy HONH-R2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy

b) az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése a megadott olyan nem ciklusos csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R9 jelentése Ar-(L-Ar’)q-(X)k-(Y)p-csoport, és Z1 jelentése hidrogénatom vagy megfelelő védőcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, megfelelő acilezőszerrrel reagáltatunk és abban az esetben, ha Z1 jelentése védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése olyan fent megadott nem-ciklusos csoport, ahol m = 1, az R' helyén 1-4 szénatomos alkil-amino, illetve anilino-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, egy megfelelő izocianáttal reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a Q jelentése 1-hidroxi- 1,3-dihidroimidazol-2-on-ii-csoport, olyan (V) általános képletű vegyületeket ciklizálunk, ahol R11 jeletnéwse nitrogénatom, R12 jelentése -CO-NH-OH képletű csoport és R10 jelentése az utolsó szénatomján kilépő csoporttal helyettesített etiléncsoport, előnyösen - CH2-CH(OEt)2 csoport, vagy

ahol Q jelentése egy (2) általános képletű cso-26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14