201244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinszármazék hatóanyagot tartalmazó, szív-aritmia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201 244 B 6 acetát-, maleát- fumarát-, (aktát—, tartarát-, citrát—, glükonát-, benzoát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát- és p-toluolszulfonát-sók. Megállapítottuk, hogy az (I) képletű vegyület antiaritmiás tulajdonságait menszelektív bétaadrenoceptor blokkolóval, így például propanolollal (1 —(izopropll—amin)—3—(1 — naftiloxi)—2— -propanol) vagy kardioszelektív bóta-adrenoceptor blokkolóval, így például atenollal (2-(p-(2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi)-fenil)-acetamid) való kombináció fokozza. A fentiekben már ismertetett kísérlethez hasonló kísérletben (amelyben altatott kutyák esetében az aritmlát kiváltó adrenalin dózisa fokozódott) 100 p.g/kg (I) képletű vegyület 1 mg/kg propanolollal vagy 1 mg/kg atenolollal intravénásán adagolva az additivitás esetén vártnál erősebbnek, így szinergista kombinációnak bizonyult. A kombináció hatására az adrenalin aritmiás dózis növekedése több mint kétszer olyan nagy, mint a 100 ^g/kg (I) képletű vegyület által okozott dózisfokozódás, továbbá több mint ötszöröse, illetve háromszorosa az önmagában 1 mg/kg propanolollal, illetve 1 mg/kg atenolollal kiváltottnak. Ehhez hasonlóan halotánnal altatott kutyákon 0,36 p,g/kg (I) képletű vegyületet 0,36 ^g/kg atenolollal együtt adagolva kivédte az adrenalinnal kiváltott kamrai aritmiát, míg egyedül az (l) képletű vegyüfetet 3,8 p.g/kg dózis vagy önmagában atenololt használva 14,6 p.g/kg dózis volt szükséges e hatás eléréséhez. így a találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint propranolol vagy atenolol béta-adrenoceptor blokkoló ágenst tartalmazó gyógyászati készítmény előállítási eljárása is. A fentiekben ismertetett kísérletekben az (I) képletű vegyületet metánszulfonátja vagy hidroklorid sója alakjában használtuk, azonban úgy találtuk, hogy valamennyi vizsgált só farmakológia! szempontból ekvivalens, és a használt mennyiséget az (I) képletű vegyület tartalma alapján határoztuk meg. Az atenolol előállítását a 2.007.751 számú NSZK-beli szabadalmi leírás, a propranolol előállítását pedig a 3.337.628 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A végzett kísérletek eredményeit a következő táblázatokban foglaljuk össze. Adrenalin aritmiás dózisának (ADA) növekedése altatott kutyákon Adagolt vegyület ADA növekedés az önmagában adagolt egyes vegyietekhez viszonyítva (I) atenolol propanolol (i) képletű vegyület (100 p.g/kg)+atenolol (1 mg/kg) >két$ze- >háromres szoros -táblázat folytatása Adagolt vegyület ADA növekedés az önmagában adagolt egyes vegyietekhez viszonyítva (1) atenolol Dropanolol (I) képletű vegyület >kétsze>ötszörös (100|j,g/kg)+propanorés lol (1 mg/kg) 5 ^g/kg adrenalinnal kiváltott kamrai aritmia kivédése halotánnal altatott kutyákon Adagolt vegyület Szükséges dózis (nd/kg) (1) képletű vegyület + 0,36 + atenolol 0.36 (1) képletű vegyület önmagában 3,8 atenolol önmagában 14.6 A találmány szerinti eljárást a következő példával szemléltetjük. Példa Intravénás injekció előállítására (I) képletű vegyület metánszulfonátsója formájában 0,375 mg (0,300 mg szabad bázissal egyenértékű) Mannit 50,0 mg Injekciós víz 1000ml-ig SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként (I) képletű vegyületet és/vagy annak egy vagy több gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot hordozó-, hígító- és/vagy egyéb, a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverve szív-aritmia csökkentésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egység dózisként 0,025 mg 1,0 mg közötti mennyiségben vett (I) képletű vegyületet vagy valamely, azzal ekvivalens mennyiségben vett gyógyászatilag elfogadható sóját orális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egység dózisként 5 és 100 (xg közötti mennyiségben vett (I) képletű vegyületet vagy valamely, azzal ekvivalens mennyiségben vett gyógyászatilag elfogadható sóját parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 4. Eljárás szinergista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
