201244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinszármazék hatóanyagot tartalmazó, szív-aritmia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás ismert kinolinszármazék hatóanyagot tartalmazó, szív-aritmia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti új, szív-aritmia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények a kinolinszármazékot egység dózis formájában vagy valamilyen bóta-adrenoreceptor blokkoló ágenssel kombinálva tartalmazzák. A találmány szerinti ismert kinolinszármazékot a 0100200 B1 számú európai szabadalmi leírás — amelyet 1987. május 6-án adtak meg — írja le és igényli; e vegyületet, nevezetesen az (I) képletű 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-kinolint, a fenti szabadalmi leírás 22. példájában írják le. Továbbá a megfelelő 0100200 A1 számú európai szabadalmi bejelentés — amelyet 1984. február 8-án hoztak nyilvánosságra — és a 4 656 174 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás — amelyet 1987. április 7-én adtak meg — 34. példájában szintén ismertetik. A fenti leírások az (I) képletű vegyületet és számos más kinolinszármazékot foglalnak magukban, amelyeket mint erős antihipertenzív vegyületeket írnak le és amelyek között e szempontból az (I) képletű vegyület különösen előnyös. E vegyületeket a leírások szerint a kardiovaszkuláris rendszer szabályozójaként, különösen a magas vérnyomás kezelésére lehet használni, annak alapján, hogy éber spontán hipertenzív patkányok és renálisan hipertenzív kutyák vérnyomását orális adagolás esetén 5 mg/kg és annál kissebb dózisban csökkentik. A humán gyógyászatban a magas vérnyomás kezelésére orális vagy parenterális adagolási mód választható, orális adagolás esetén átlagos testtömegű felnőttnek (70 kg) a napi dózis 1 és 50 mg közötti, míg az intravénás dózis a napi orális dózis egyötöde és egytizede közötti. A tabletta vagy kapszula készítményben a hatóanyag mennyisége átlagos felnőtt esetében 1 és 25 mg közötti. Az (I) képletű vegyület előállítását a fenti leírások, továbbá a vegyületet Campbell, Hardstone és Palmer (Tetrahedron Letters 25, No. 42, 4813—4816 (1984) közleményben a 4814. oldalon lévő I. táblázat 5. sorában) írják le. Ismeretes, hogy az antiaritmiás hatóanyagok négy csoportba oszthatók: (i) nátrium-csatorna blokkolók, (ii) antiszimpatikus hatóanyagok, (iii) a potenciál időtartamának meghosszabítói és (iv) kalcium-antagonisták. Ezzel szemben az (I) képletű vegyület alfa1- -blokkoló. Ez ilyen típusú vegyületek vérnyomáscsökkentőként ismert szerek. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület és egyedülálló olyan tulajdonságokkal rendelkezik, amilyenekkel a fenti leírásokban szereplő más vegyületek nem rendelkeznek, és amelyek révén az (I) képletű vegyület szív-aritmiák kezelésére használható. 2 HU 1 E hatását, amely szakember számára előre nem volt várható, az antihipertenzív hatásához szükséges dózisnál lényegesen alacsonyabb dózisban fejti ki. így a találmány szerinti készítmény alkalmas szív-aritmiák kezelésére, amely abban áll, hogy szív-aritmiás betegeknek vagy olyan személyeknek, akiknél aritmia bekövetkezhet, az aritmiát mérséklő vagy létrejöttét megakadályozó dózisban az (I) képletű vegyületet vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk. A találmány tárgyát képezi az ismert módon előállított (l) képletű vegyületet és/vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó szív-aritmia csökkentésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása. Az „ismert módon előállított” kifejezésen a technika állása szerinti ismert eljárásokat értjük. Az (l) képletű vegyületet szív-aritmiát csökkentő vagy annak létrejöttét megakadályozó hatását altatott kutyáknak intravénásán adott adrenalinnal előidézett kamrai aritmiákat antagonizáló képessége révén határoztuk meg. Az adrenalin aritmiás dózisát azzal a dózis-értékkel jellemezzük, amely oxigénben 1%-ban jelenlévő halotánnal altatott kutyákon legalább három kamrai ektópiás beütést okoz 15 másodpercen belül vagy az adrenalin 3 perces folyamatos intravénás infúziója alatt, vagy az ilyen infúzió befejezését követő első percben. Az (I) képletű vegyület 3 és 100 ^.g/kg közötti egyszeri intravénás dózisa az adrenalin infúzióját megelőzően, dózis-függőén legalább 50%-kal növeli az adrenalin aritmiás dózisát. Ehhez hasonlóan az (I) képletű vegyület 12,5 |A.g/kg dózisban intravénásán vagy 50 és 200 jxg/kg közötti dózisban orálisan éber kutyáknak adagolva az akut kísérlet előtt — amelyben az adrenalint hasonlóan mértük — 1, illetve 2 órával, jelentős és tartós, legalább 50%-os növekedést eredményezett az adrenalin aritmiás dózisában. Az (I) képletű vegyület adagolása után egészen az akut kísérlet altatási ideje végéig sem viselkedési, sem tüneti hatásokat nem tapasztaltunk. Az (I) képletű vegyület e dózisszinten mind a vérnyomásra, mind pedig szívfrekvenciára csak minimális hatást fejtett ki. Amennyiben az (I) képletű vegyületet orálisan 250 jig/kg dózisban négy napon át naponta egyszer éber normotenzív kutyáknak adagoltuk, adrenalin által előidézett aritmia tartós és szignifikáns kivédését tapasztaltuk, olyan módon, hogy közben sem a szívfrekvenciára, sem a vérnyomásra szignifikáns hatást nem gyakorolt. Nem figyeltünk meg toleranciát és kumulálódást sem. Az (I) képletű vegyület 12,5 ^.g/kg dózisban, altatott kutyákban előidézett rövid szívizom isémiát követő reperfúzió periódus folyamán kifejtett hatását is tanulmányoztuk. A vegyület meggátolta az isémlához társuló totális perifériás ellenállás növekedést, és mindössze a koszorúér-áramlásban okozott kismértékű csök-201 : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
