201243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-karboxamid-származékot tartalmazó, bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 243 B 4 I. TÁBLÁZAT Receptor-kötés tesztek in vitro Eredmények: Receptor-kötés tesztek IC50 ínmól/literl Anyag Agykéreg Szív Submandibularis A 50 10 300 B 2 4 4 Az előbbi, I. táblázatban szereplő adatok azt bizonyítják, hogy az új vegyület különbséget tesz különböző szervek muszkarin receptorai között. Ez a szívből származó preparátumon végzett vizsgálatnál az agykéreghez képest kapott jelentősen alacsonyabb ICso-értékekből következik. Különösen az derül ki azonban a kötési adatokból, hogy a szívfrekvenciát az említett vegyület olyan adagoknál emeli, amelyeknél a nyálelválasztásnak még semmilyen korlátozása nem várható. II. TÁBLÁZAT A tengerimaiac hólyagjára, hörgőire és szívfrekvenciájára irányuló acetil-kolin hatás gátlása Eredmények:___________________________- log ED50 [mól/kg] Anyag Szív Hörgők Hólyag A______7,19 6,83 6,29 Az előbbi II. táblázat farmakológiai adatai a szív és a húgyhólyag simaizomzata közötti meglepően nagy különbségtételi képességre utalnak. Gyógyszerészeti felhasználás céljára az (I) és (II) vegyületek önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerkészítmény formákká, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké feldolgozhatok. A napi dózis általában 0,02 és 5, előnyösen 0,02 és 2,5, különösen 0,05 és 1,0 mg/testsúlykilogramm közé esik, amelyet adott esetben több, előnyösen 1—3 egyedi dózisban adunk be a kívánt eredmények elérése céljából. Az (I) és (II) vegyületek előállítását a 85 201 294.5 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben (nyilvánosságra hozatali szám: 0 177 078) írják le. A következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását írják le: 1. példa 20,0 mg (±)-1-[4-{etil-[1-metil-2-(4-metoxi—fenil)—etil]—amino}—1 —oxo—butil]—N,N—dimetil-4-plperidin-karboxamidot tartalmazó tabletták. 1 tabletta összetétele: hatóanyag 20,0 mg tejcukor 152,0 mg burgonyakeményítő 65,0 mg magnézium-sztearát 2.0 mg 239,0 mg Elkészítési eljárás: Burgonyakeményítőből melegítéssel 10%os csirizt készítünk. A hatóanyagot, tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a fenti csirizzel az 1,5 mm csomótávolságú szitán granuláljuk. A granulátumot 45°C- on megszárítjuk, a fenti szitán még egyszer áttörjük, magnézium-sztearáttal összekeverjük, és tablettákká préseljük. Tablettatömege: 239 mg Bélyeg: 9 mm 2. példa 20.0 g(±)-1 —[4—(etil—[1 -metil-2-(4-metoxi—fenil)—etil]—amino}—1 —oxo—butil] - N,N - dimetil-4-piperidin-karboxamidot tartalmazó drazsék. Az 1. péda szerint elkészített tablettákat ismert eljárással olyan burkolattal vonjuk be, amely lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasz segítségével fényezzük. Drazsétömeg: 300 mg 3. példa 4.0 mg (±)—1 -[4—{etil—[1—metil—2—(4—metoxi-fenil)-etil]-amino}-1 -oxo-butil]-N,N-dimetil-4-piperidin-karboxamidot tartalmazó ampullák. 1 ampulla összetétele: hatóanyag 4,0 mg nátrium-klorid 8,0 mg desztillált víz feltöltve 1,0 ml-re. Elkészítési eljárás: A hatóanyag és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk, és utána a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilre szűrjük, és 1 ml-es ampullákba letöltjük. Sterilezés: 20 perc 120°C-on. 4. példa 20.0 mg (±)-1 —[4—(etil—[ 1 -metil-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino}-1-oxo-butil]-N,N-dimetil-4-piperidin-karboxamidot tartalmazó kúpok. 1 kúp összetétele: hatóanyag 20,0 mg kúpalapmassza (pl.Witepsol W45R) 1690,0 mg 1710,0 mg Elkészítési eljárás: A finoman elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40°C-ra lehűtött kúpalapmasszában szuszpendájuk. A masszát 37°C-on enyhén előhűtött kúpformákba öntjük ki. Kúp tömege: 1,71 g 5. példa (±)-1- [4- (etil- [1 —metil—2— (4-metoxi-fenil)—etil]—amino}—1 —oxo—butil]—N,N—dimetll— 4 - -piperidin-karboxamidot tartalmazó cseppek. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
