201241. lajstromszámú szabadalom • Laminátum hatóanyagoknak normál környezetbe szabályozottan és elnyújtottan történő leadására és eljárás annak előállítására
HU 201241 B tenilj-pirimidin (morentel), az (E)-l,4,5,6-tetrahidro-l-metil-2-[2-(2-tienil)-etenü]-pirimidin (pirantel) és a ( ± )-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazol[2,l-b]-tiazol (tetramizol) sói, valamint a levamizol, ennek L-(-)-formája. A pirantel és a morantel előnyös vízoldható sói a tartarát- és citrátsók, valamint a tetramizol- és levamizol-hidrokloridsók. A találmány szerinti laminátumok orálisan adhatók be az állatoknak, például valamely labdacsbevivő eszköz segítségével. Borjúknál a morantel megkívánt átlagos felszabadítási sebessége (bázisként számolva) 60-200k mg (morantel-bázis) naponként körülbelül 90 napon keresztül, amely megegyezik a tavaszi lárvaszaporodás szokásos legnagyobb túlélési idejével. Mintegy 60-180 napos hosszabb felszabadítási (leadási) időszakasz kívánatos közvetlen irtásmód alkalmazása esetén, mivel meghosszabbodik a nagyfokú legellőfertőzés időszaka. Körülbelül 60-200 mg felszabadított (leadott) mennyiség (morantel-bázisként számolva) naponta hatásosan visszaszorítja a féregfertőzési ilyen hatóanyagleadási időszakban. Nagyobb állatoknak egynél több laminátumot is adhatunk be. Abban az esetben, ha közvetett irtásmóddal pusztítjuk a férgeket pirantel- vagy levamizolsók felhasználása mellett, akkor a kívánt átlagos felszabadítási sebesség mindegyik esetben (szabad bázisként számolva) 100-400 mg és 100-500 mg nagyságrendben van naponta körülbelül 90 napos időszakaszban. Közvetlen irtás esetén körülbelül 100-500 mg pirantel (szabad bázisként számolva) és körülbelül 100-400 mg levamizol (szabad bázisként számolva) leadására van szükség a fertőzés hatásos visszaszorítására éa 60-180 napos legveszélyesebb időszakaszban. Abban az esetben, ha a találmány szerinti laminátumokat használjuk a morantel alacsony szintű leadására férgek irtása céljából, akkor hatásosan megelőzhetjük a tüdőféreggel való fertőzést a gyógyszerleadás időszakában az állatoknál. Ezen túlmenően a fertőzött legelőkön élő borjakat vagy juhokat közvetlenül újrafertőzhetik a bélnematódák a hagyományos gyógyászati adag után. Találmány szerinti laminátumokat kapott állatok ellenben lényegében megszabadulnak a már meglévő fertőzéstől és védettséget kapnak újrafertóződés ellen 60 napon keresztül vagy ennél hosszabb ideig is. A találmány szerinti laminátumok felhasználása legelőszennyeződések visszaszorítására például közvetett módszer, egy célravezető és hatásos eljárás férgek irtására. Ez a módszer védi az állatokat, különösen a legelőkön élő állatokat, ha ezeket a teljes legeltetési időszakban kezeljük ezzel a módszerrel. A napi súlynövekedés a kezeletlen kontroll - állatokkal összehasonlítva a teljes legeltetési időszakban jóval nagyobb, mint a hagyományos kezelést kapott állatoknál. A gyógyszereknek vagy más vegyianyagoknak a leadási (felszabadítási) sebességét a találmány szerinti, hatóanyagot szabályozottan leadó laminátumokból a szakterületen ismert módszerekkel könnyen meghatározhatjuk, így például a szorpciós-deszorpciós módszerekkel. A hagyományosan alkalmazott módszer abban áll, hogy az adott lami-1? nátumot olyan — gyorsan kevert — oldószerfürdőbe tesszük, amelynek az összetétele hasonló annak a vizes folyadéknak az összetételével, amelyben a laminátumot felhasználjuk. Mindegyik oldat hőmérsékletét olyan értéken tartjuk, amely megközelíti annak a környezetnek az átlagos hőmérsékletét, amelyben a laminátumot felhasználjuk. Meghatározott időközökben mintákat veszünk az oldatfürdőből és megállapítjuk annak gyógyszertartalmát. Morantel-citrátnak vagy -tartarátnak a találmányszerinti laminátumokból való in vivo felszabadítását úgy határozzuk meg, hogy a laminátumokat például normál vagy oltógyomorfisztulával ellátott bikáknak adjuk be és bizonyos időszak, így 30, 60, 90 vagy 120 nap után eltávolítjuk a laminátumokat a fisztulán keresztül vagy az állatok felboncolása után és meghatározzuk a laminátumokban maradt morantel-citrát vagy -tartarát mennyiségét. E kísérletsorozat azt mutatta, hogy a morantel-citrát vagy -tartarát mennyiségét. E kísérletsorozat azt mutatta, hogy a morantel-citrát vagy -tartarát in vivo felszabadítási (leadási) sebessége 1,0-1,5-szöröse az in vitro felszabadítási sebességnek. A következő példákon a taláőlmányt közelebbről is bemutatjuk. A példák csupán a találmány részletesebb leírását szolgálják és nem korlátozzák annak oltalmi körét. A találmány körén belül, amennyiben azt nem lépjük túl, változtatásokat végezhetünk. 1. példa Valamely találmány szerinti koncentrikus laminátumot, amely hatóanyagként morantel-citrátot és EVA-kopolimer lemezeket foglal magában, a következő módon állítunk elő. 60% morantel-citrátot és 40% EVA-kopolimert (MU-760 típus 19% vinil-acetát tartalommal) magában foglaló lemezt készítünk olymódon, hogy szárazon összekeverünk 18,001 kg morantel-citrátot és 12,000 kg EVA-kopolimert egy 208 literes dobkeverőben fortgó keverőn 30 percig. Ezután a keveréket nagy sebességgel megőröljük, az őrölt keveréket átengedjük 0,0838 cm lyukbőségű szitán és további 30 percig keverjük dobkeverőben. A keletkező elegyet extrudáljuk 3,75 cm-es egycsigás extruderen, amely három fütőzónával és egy 24:1 l:d általános célú csigával van ellátva. Az extruderfal három fűtőzónáját 88, 101 és 107 °C-on tartjuk és a csigát 79 ford/perc sebességgel forgatjuk. A szerszám egy 15,24 cm-es állítható lemez, amely 0,279 cm-re nyitott és hőmérséklete 88 °C. Az extrudált lemezt három hűtött hengerrel rendelkező hengeres szedőszerkezeten visszük át és felfogjuk. Az ily módon készített lemezből 10,16 x 17,78 cm-es derékszögű darabokat vágunk és utána mindegyik darabot 15 másodpercig szétsajtoljuk 680 kg nyomáson és 110 °C-on 1,651 mm-es sajtolólapok között és utána ismét 10,16 x 17,78 cm-es méretre alakítjuk ezeket. Három ilyen magréteget EVA-kopolimer (MJ- 760 típus) 100 g/liter toluolos oldatába merítünk és a felület körülbelül 60%-át bevonjuk vele, utána pedig egy sötét szekrényben felakasztjuk száradás végett. Körülbelül két óra múl.va a bevonatlanul 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
