201241. lajstromszámú szabadalom • Laminátum hatóanyagoknak normál környezetbe szabályozottan és elnyújtottan történő leadására és eljárás annak előállítására
HU 201241 B resztül kijusson alkalmazáskor a gyomor- és bélrendszer folyadékaiba. A 21.758. számú európai szabadalomban olyan állatgyógyászati készítményeket írnak le, amelyekből lassan szabadul fel a hatóanyag. A készítmény a hatóanyagot beágyazóanyagban tartalmazza, amely műanyagborítóba van bezárva és az élei le vannak zárva. A möanyagborító véletlenszerűen elhelyezkedő kis nyílásokkal van ellátva, amelyek lehetővé teszik azt, hogy a hatóanyag bejusson az oltógyomorba, ahol az oltógyomor folyadéka bejut a beágyazóanyagban lévő gyógyszerhatóanyaghoz és felszabadítja azt. A 4.144.317. számú USA-beli szabadalomban olyan laminált gyógyszerleadó eszközöket ismertetnek, amelyek a gyógyszert szilárd beágyazóanyagban tartalmazzák és ez a beágyazóanyag EVA-ból készült réteg (retesz) segítségével van lezárva. Olyan eszközöket is leírnak, amelyekben a gyógyszer EVA-kopoIinierlapok közé van rétegelve. Az eszközök felépítésénél és működésénél lényeges iülög az, hogy legalább egy EVA-réteg vagy -fal legyen jelen, amelyen keresztül a gyógyszer diffúzió segítségével kijut a környezetbe Rhine et al a ..Controlled Release of Reactive Materials (R. Baker, Ed., Academic Press, p. 177, 1980) című munkájukban bemutatják azt, hogy a beágyazó anyag felépítésének milyen hatása van a gyógyszer felszabadulási sebességére a beágyazóanyagból való felszabaduláskor, amely belülbelszabadító félgömb alakkal rendelkezik. A szerzők beniuiatják azt, hogy az eszköz a gyógyszer rövid szétesése után lényegébe nnulla rendű felszabadítási sebességűvé válik a felszabadítás időtartama alatt, í gy ilyen felépítésű eszköz számára a külső átmérő háromszor nagyobb lehet a belső átmérőnél. Rhine a ai. [A. I. Ch. Z. Symp. Ser. 22,10-20 (1981)] egy jelül felszabadító részekre osztott hengernek felszabadítást lehetővé tevő jellemzőit is leírják. A találmány tárgya olyan javított iaminátum, amely alkalmas legalább egy aktív anyagnak, ideszámítva valamely fiziológiailag aktív anyagot is, a környezetbe, előnyösen vizes folyadékot tartalmazó környezetbe, szabályozottan és időben elnyújtottan történő leadására. A találmány előnyösen olyan laminátumra vonatkozik, amely használható ilyen anyagnak vagy anyagoknak a környezetbe való kibocsátására. Ez az anyag valamely fiziológiailag kiív anyag, a környezet pedig valamel ykérődző '‘lat recés oltógyomra, továbbá a Iaminátum ezt az .-..yugoc időben einyiijtottan, szabályozottan és fiziológiailag elfogadható sebességgel adja le. Ezek a iaminátumok legalább egy magréteget foglalnak magukban, ez a magréteg a hatóanyagot valamely polimer filmek lényegében nem-áteresztők a hatóo uyag és azon környezet felé, amelynek a lamináu-m ki van téve. Egy vagy több makrojárat halad Keresztül ezeken a filmeken és a magrétegen vagy magrétegeken. Ezek a makrojáratok belül felszabadító hengereket (csöveket) alakítanak ki, ha a laminátum alkalmazásra kerül. Az ilyen, belül felszabadító hengerekből in vitro leadott hatóanyagmennyiség Lipper és munkatársai által a J. Pharm. Sei., 163-164. (1947) folyóiratban kidolgozott egyenletekkel írható le. Abban 1 az esetben, ha az anyag diffúzió útján szabadul fpb és jut be a magréteg beágyazóanyagában levő pórusokba vagy csatornákba töltött oldószerbe, akkor a leadott anyag a következő egyenletekkel határozható meg. 4 Mf= (X2-n2) (L/irep - LíreCs +_______L-iteCs ] 2(h/ne/t+ ln X / n) — LrreCsn2 ln X / n h/ne/t + lnX/n és t = (h/ne/T -1/2) (X2-n2) pr + X2tp lnX/n 2DCs e/t Ezekben a képletekben Mr = az összes leadott anyagmennyiség t= idő X = a hengersugár a távozó anyag határánál n = a makrojárat sugara L = a magbeágyazóanyag vastagsága e = a beágyazóanyag pórusossága t = a beágyazóanyag zegzugossága p = a hatóanyag sűrűsége Cs = a hatóanyag oldhatósága a környezetben h = a környezeti határréteg vastagsága a henger felületénél D = a hatóanyagra vonatkozó diffúziós együttnató a környezetben A szakember előtt ismer e; e s hogy ez az egyenlet ■ ■ mgfelclő módosításokkal használható a hatóanyag elszabadulási sebességének előre történő meghaározására bármely laminátumtól függetlenül a magréteg anyagának a természetétől és a felszabadítandó hatóanyagtól. A magbeágyazóanyag külön■ oző típusai közül a következőket említjük meg: polimerben oldott anyag (oldott matrix), polimerben diszpergált anyag olyan koncentrációnál, amely meghaladja annak telítési oldhatóságát a magpolimerben (diszpergált matrix) és polimerben iszpergált anyag olyan koncentrációnál, amely Jegendő folytonosan oldószerrel töltött csatornák létesítéséhez a polimerbeágyazóanyagban a gyógyszer elfogyásakor (pórusos matrix). Ezeknek a típusoknak mindegyike a találmány szerinti lamináíum hasznos kiviteli alakja a hatóanyag, polimer és ■a laminátumforma, ide számítva az üreges lapot is, megfelelő megválasztása esetén a hatóanyag időben elnyújtottan történő leadására. Az említett egyenletekben a külső réteg vastagsága nem lényeges. Abban az esetben, ha valamennyi paraméter ismert, akkor meghatározhatjuk azoknak a makrojáratoknak a számát, amelyek szükségesek egy adott leadási sebesség eléréséhez. A X, e, t, p, D és H értékeket, amennyiben nem umertek, a szakterületen ismert módszerekkel meghatározhatjuk. így például a D diffúziós együtthatót a Jost-ban „Diffusion in Solids, Liquids and Gases [Academic Press Inc., New York, Revised Edition, Ch. XI, 436-488 (I960)] irodalmi helyen 5 10 15 20 75 30 v* 40 45 ;0 55 60 65
