201099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 40926 antibiotikum mannozil-aglikon és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201099 B 10 Egy kitüntetett eljárás egy, az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikont tartalmazó készítmény előállítására - amely késleltetett hatású - abból áll, hogy az antibiotikum vizoldhatatlan alakját alkalmazzuk, vizes vagy olajos közegben szuszpendálva. Gyógyszerkészítmények előállítása Intramuszkuláris injekció céljára egység-adagolási alakot állitunk elő 5 ml steril USP szuszpenzióval, amely 8% propilénglikolt és 1000 mg A 40926 antibiotikum mannozil-aglikont tartalmaz. Intramuszkuláris injekció céljára egység-adagolási alakot állitunk elő 5 ml steril USP vízzel, amely 500 mg A 40926 antibiotikum mannozil-aglikont tartalmaz. Intramuszkuláris injekció céljára egység-adagolási alakot állitunk elő oly módon, hogy 2000 mg A 40926 antibiotikum mannozil-aglikon nátrium sót 5 ml steril pro inj. vízben szuszpendálunk. A találmány szerinti antibiotikum ezenkívül hasznos a Clostridium diffieile növekedésének elnyomásában, amely a bélben pszeudomembrán kolitiszt okoz. Az antibiotikum felhasználható a pszeudomembrán kolitisz kezelésében; ennek során orálisan az antibiotikumból vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójából hatásos adagot viszünk be, gyógyászati szempontból elfogadható adagolási alakban kikészítve. Ilyen alkalmazás esetében az antibiotikum zselatin kapszulában vagy folyékony szuszpenzióban vihető be. Gyógyszerként mutatott aktivitása mellett az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikon és gyógyászati szempontból elfogadható sói felhasználhatók az állati növekedés elősegítésére. Erre a célra a találmány szerinti vegyületeket orálisan, megfelelő takarmányban visszük be. Az alkalmazott pontos koncentráció azonos azzal, amelyre ahhoz van szükség, hogy normális mennyiségű takarmány elfogyasztása esetén az aktív anyag a növekedést elősegítő hatásos mennyiségben álljon rendelkezésre. A találmány szerinti aktiv vegyieteknek az állati takarmányhoz való hozzáadása előnyösen úgy történik, hogy megfelelő takarmány premixet állítunk elő, amely az aktív vegyületet hatásos mennyiségben tartalmazza és a premixet hozzáadjuk a teljes takarmányhoz. Egy másik megoldás szerint az aktiv komponenst tartalmazó átmeneti koncentrátum vagy takarmányadalék keverhető össze a takarmánnyal. Kézikönyvek ismertetik azokat az eljárásokat, amelyek segítségével az ilyen takarmány premixek és teljes takarmányok előállíthatok (ilyen pl. a kővetkező: Applied Animal Nutrition, W. H. Freedman and Co., San Francisco, Amerikai Egyesült Államok, 1969 vagy .Livestock Feeds and Feeding*, 0 and B Books, Corvallis, Oregon, Amerikai Egyesült Államok). Ezeket a könyveket a hivatkozás révén a leírás részévé tesszük. A következő példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak és ilyenekként nem tekinthetők a találmány terjedelmént korlátozó jellegűnek. 1. példa a) 214 mg A 40926 antibiotikum AB komplexet (lásd a következő 3. műveletet) 30 ml 9:1 (térf./térf.) trifluor-ecetsav:viz elegyben oldunk. 48 órás, szobahőmérsékleten való állás után a keveréket vákuumban szobahőmérsékleten eredeti térfogatának 1/10-ére pároljuk be, átöblitjük 30 ml vizzel, majd kétszer extraháljuk etilacetáttal. A vizes fázis főként az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikont és trifluor-ecetsavat tartalmaz. b) Ezt a vizes fázist In nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd felvisszük egy oszlopra (töltet-magasság 5 cm), amely 50 ml szilanizált szilikagél 60-at (0,20-0,06 mm szita lyukbőség, Merck Co, art. 7719) tartalmaz, vizben. Az oszlopot desztillált vizzel mossuk, majd 1:1 (térf./térf.) acetonitrikvíz eleggyel eluáljuk. 20 ml-es frakciókat szedünk és ezeket HPLC-vel (vagy TLC-vel) vizsgáljuk. Az A 40926 antibiotikum mannozil-aglikont tartalmazókat összeöntjük, n-butanollal végzett azeotróp desztillációval kis térfogatra töményitjük be, majd fagyasztva szárítjuk. 124 mg A 40926 antibiotikum mannozil-aglikont kapunk. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg, de a kiindulási anyagot 2 órán át kb. 65 °C-on (nem pedig egy éjjelen át szobahőmérsékleten) reagáltatjuk a vizes trifluor-ecetsavval. Kitermelés: 110 mg végtermék. 3. példa Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg, de a vizes trifluor-ecetsav helyett 1:1 2n vizes kénsav és dioxán elegyét alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete ebben az esetben kb. 65 “C és a reagáltatást egy éjjelen át végezzük. A kitermelés hasonló az előző példa szerintihez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
