201095. lajstromszámú szabadalom • Az immunrendszer működését gátló új peptidek, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás ezen peptidek és készítmények előállítására
1 HU 201095 B A találmány tárgyát az immunrendszer egyes részfolyamatainak működését gátló hatású (1) D-Arg-Lys-D-Asp, (2) Arg-D-Lys-Asp, (3) D-Arg-D-Lys-D-Asp, (4) Arg-D-Lys-D-Asp, (5) D-Arg-Lys-Asp, (6) D-Arg-D-Lys-Asp, (7) Arg-Lys-D-Asp, (8) Arg-Lys-D-Asp-Val, (9) Arg-Lys-Asp-D-Val, (10) D-Arg-Lys-Asp-Val, (11) Arg-D-Lys-Asp-Val, (12) Lys(Arg)-Asp, (13) Lys(Arg)-D-Asp, (14) Arg-Lys(Arg)-Asp, (15) Arg-Lys-Asp(Vál) és (16) Arg-Lys-D-Asp(Val) képletü új peptidek és savaddiciÓB sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. Ezek a vegyületek a timopoietin aktív centrumának származékai és diasztereomerjei. Míg azonban a timopoietin aktív centrumának tekintett Arg-Lys-Asp, Arg-Lys-Asp-Val (185 263 sz. magyar szabadalmi leírás) és Arg-Lys-Asp-Val-Tyr (183 579 sz. magyar szabadalmi leírás) peptidek jelentős immunstimuláló hatást fejtenek ki [Drugs of the Future, 11, 764. (1986) és Drugs of Today, 22, 17. (1986)], a találmány szerinti új peptidek viszont éppen ellentétes hatásúak. Ismeretes, hogy számos betegség oka vagy kísérő tünete visszavezethető az immunrendszer dinamikus működésének zavarára. öröklött, természetes (születés vagy szülés utáni), öregkori és szerzett (fertőzések és műtétek után, AIDS) immunhiányos betegségek gyógyítására immunstimuláló anyagokat alkalmaznak. Azonban számos olyan betegség, állapot létezik, amely az immunrendszer fokozott vagy átmenetileg nem kívánatos működésére, mint a szervezet védekezési mechanizmusának ösztönös módosulására vezethető vissza. Autoimmun betegségekben a védő rendszer nem tudja megkülönböztetni a .saját'-ot az .idegen'-tői, így saját antigének ellen is súlyos következményekkel járó ellenanyag-termeléssel védekezik. Az allergiás megbetegedések idegen anyagok által kiváltott, fokozott ellenanyag-termeléssel járnak. A szervátültetéseket követő kilókődési reakció is a szervezet normális és egészséges működésének következménye, amit azonban átmenetileg fel kell függeszteni, hogy a beültetett idegen szerv beépülhessen a szervezetbe. Az immunrendszer fokozott működését gátló vagy normális működését csökkentő immunszuppresszív anyagok közé tartoznak az autoimmun betegségek kezelésére használt ciklofoszfamid {2-[bisz(2-klór-etil)-amino]-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid}, azatioprin [6-( l-metil-4-nitro-imidazol-5-iltio)-purin és a kortikoszteroidok, az allergiás betegségek gyógyítására használt Hi-receptorblokkoló, antihisztamin hatású vegyületek, valamint a szervátültetések nélkülözhetetlen gyógyszere a cikloszporin. 5 Az immunszuppresszív gyógyszerek viszonylag kis terápiás indexe (<10) magyarázatot ad a sok kísérő mellékhatásra, ezért alkalmazásuk csak szigorú orvosi ellenőrzés mellett valósítható meg, és rendszerint cBak 10 korlátozott időtartamra. A peptid típusú hatóanyagok különös előnyének tekinthető, hogy terápiás indexük kivételesen nagy (>100-1000), azaz hatásos dózisuknál az ártalmas hatást okozó dózis több nagyságrend- 15 del nagyobb. Fiziológiai körülmények között nagyon gyorsan elbomlanak, így nem halmozódnak fel a szervezetben. Hatásukat úgy fejtik ki, hogy rövid élettartalmuk alatt is képesek elindítani jelentős hatást előidéző, 20 összetett folyamatokat. Az találtuk, hogy az Arg-Lys-Asp és az Arg-Lys-Asp-Val immunstimuláló peptidek (1)—(16) képletű új, D-aminosavat tartalmazó diasztereomerjei, továbbá a lizin £- vagy cC- 25 és £-amino-csoportján arginint hordozó, valamint az aszparaginsav ß-karboxil-csoportján valint tartalmazó úgynevezett izopeptidek több immunológiai tesztben is gátló hatást fejtenek ki, bár eddigi ismereteink Bzerint 30 (például a 4 505 853 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) mindkét típusú módosítás inkább az enzimekkel szemben való ellenálló képesség növelésével, a peptid stabilitásának fokozódásával és az eredeti bioló- 35 giai hatás tartósabb kifejezésével szokott járni. A találmány szerinti (1)—(16) képletű új peptideket oldatban, lépésenként! lánchoszszabbitásBal állítjuk elő úgy, hogy aktív ész- 40 teres és/vagy vegyes anhidrides kapcsolási és oC- és/vagy oC- és E-amino-csoport felszabaditási lépések egymást követő alkalmazásával, hidrogénezéssel vagy savas kezeléssel eltávolítható csoporttal észterezett karboxil- 45 -csoportot, adott esetben védett oldalláncbeli amino- és/vagy hidrogénezéssel vagy savas kezeléssel eltávolítható csoporttal észterezett karboxil-csoportot és szabad amino-csoportot tartalmazó karboxil-végi aminosav-származék- 50 ból kiindulva az (1)—(16) képletű peptidek karboxil-csoportokon észterezett, a peptidkötésben részt nem vevő amino-csoportokon Boc- vagy Z- védőcsoportot hordozó védett származékait állítjuk elő, 55 majd a jelenlevő védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel és/vagy savas kezeléssel eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (1)—(16) képletű szabad peptideket savakkal kezelve savaddi- 60 ciós sókká alakítjuk. A szintézis során olyan védócBoport kombinációt alkalmazunk, amely lehetővé teszi az amino-csoport védőcsoportjának szelektív eltávolítását, majd a szintézis végén az ósz- 65 szeB védőcsoport - lehetőleg egy lépésben 2 3
