201094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláns acil-tripeptidek és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
18 17 HU 201094 B mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldat 1 normál, vizes nátrum-hidroxid-oldatban) és 6 ml viz elegyében. Az oldathoz jeges fürdőben, 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,57 ml (11 ntmól) benziloxi-karbonil-klorid 3,0 ml toluollal készült oldatát, és eközben az elegy pH-ját vizes 1 normál nátrium-hidroxid-oldat időnkénti adagolásával 7,0-n tartjuk. A beadagolás után az elegyet 1 órán át 5 °C hőmérsékleten, majd további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció során kivált csapadékot kiszűrjük, és háromszor 30 ml dietil-éterrel mossuk. Az igy kapott, amorf, színtelen szilárd anyagot csökkentett nyomáson megszáritjuk, ily módon 1,4 g (hozam: 50%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ml-NMR-spektrum (60 mHz, CF3CO2D), delta: 2,0-2,7 (4H, széles m), 3,5-4,5 (4H, széles m), 5,28 (2H, s), 7,4 (5H, s). 13. példa N-Benziloxi-karbonil-4-amino-4-metoxi-karbonil-piperidin 19,0 ml vízmentes metanolhoz hozzáadunk 1,25 ml (2,05 g, 17,2 mmól) desztillált tionil-kloridot. Ezután 0,5 g N-benziloxi-karbonil-4-amino~4-karboxi-piperidint feloldunk a fenti tionil-kloridból és metanolból előállított elegy 1/3 részében (6,6 ml), és az oldatot 20 percig forraljuk. Ezután az elegyhez hozzáadjuk a fenti, tionil-kloridból és metanolból előállított reagens másik harmadát (6,6 ml), és az elegyet 1 órán át forraljuk. Ezután hozáadjuk a tionil-kloridból és metanolból előállított reagens utolsó harmadát is (6,6 ml), és a reakcióelegyet ismét 1 órán át forraljuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra betöményitjük, és a maradékhoz hozzáadunk 40 ml etil-acetátot. A kivált csapadékot, a reagálatlan kiindulási anyag 120 mg súlyú sósavat sóját kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledeBztilláljuk. Ily módon fehérszinű, szilárd anyag formájában 347 mg nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket feloldjuk 25 ml kloroformban, az oldatot 25 ml vízzel keverjük, és a vizes rész pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával 8,4-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és azonos térfogatú kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformo8 részeket vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen olaj formájában 228 mg (hozam: 43%) kívánt terméket kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,51 (szilikagél lemezen, eluens: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat). ty-NMR-spektrum (60 mHz, CDCI3),: delta: 1,2-2,3 (6H, m), 3,2-4,0 (4H, m), 3,72 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,39 (5H, s). 14. példa N-Benziloxi-karbonil-4-(terciei—butoxi-karbo-nil-amino)-4-metoxi-karbonil-piperidin 5 1,958 g (6,7 mmól) N-benziloxi-karbonil-4-amino-4-metoxi-karbonil-piperidin 1,0 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,60 g (7,36 mmól) di-tercier-bu- 10 til-dikarbonátot (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin). Az oldatot egy szorosan lezárt lombikban 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot felold- 15 juk egy korábbi, 0,12-szeres méretben, analóg módon elvégzett tájékozódó reakció termékével, és az egyesített nyerstermékeket feloldjuk 20 ml diklór-metánban. Az oldatot azonos térfogatú, hideg 1 normál, vizes só- 20 savval, majd vízzel, és végül telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson 25 ledesztilláljuk. Az igy kapott, 2,47 g súlyú olajos maradékot negyedórán át 80 ml hexánnal eldörzsöljük. Ezután a hexánt óvatosan leöntjük, és ezt az eldörzsölési műveletet hatszor megismételjük, ennek során az olajos 30 termék megszilárdul. Ily módon, csökkentett nyomáson való szárítás után színtelen, amorf szilárd anyag formájában 1,07 g (hozam: 36%) ciín szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke=0,6 35 (szilikagél lemezen, eluens: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye, a lemezeket úgy hívjuk elő, hogy 10%-os etanolos foszfor-molibdénsav-oldattal befújjuk, majd megmelegitjük azokat). 40 1H-NMR-spektrum (60 mHz, CDCb), delta: 1,49 (9H, s), 1,8-2,2 (4H, m), 2,9- -4,05 (4H, nagyon széles multiplelt), 3,67 (3H, s), 5,07 (2H, s), 7,24 (5H, s). 45 15. példa 4-(tercier-Butoxi~karbonil-amino)-4-metoxi- 50 -karbonil-piperidin 1,56 g (4,0 mmól) N-benziloxi-karbonil-4- -tercier-butoxi-karbonil-amino-4-metoxi-karbonil-piperidin 150 ml metanollal készült ol- 55 datát egy Parr-féle készülékben, 1,01 g Pearlman-féle katalizátor (csontszenes palládium-hidroxid, amelynek palládium-hidroxid- tartalma 20%, és víztartalma 31%) jelenlétében, 3,5 ■ 10s Pa nyomáson, 18 órán át 20 °C 60 hőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 1,02 g (hozam: 100%) cim szerinti vegyü- 65 letet kapunk. 11
