201092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoszteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201092 B 12 és n-hexán elegyéból átkristályositunk. Az Így kapott végtermék olvadáspontja 200- -202 °C (bomlási hófok). 7. példa 9oC-fluor-16o£-metil-llß,17cC,21-trihidroxi-3,6,20- -trioxo-1,4-pregnadién- 17oC- (metil-kar bonét) előállítása. 30 ml metanol, 21 ml THF és 5 ml 0,56 tömegX-ban aluminium-kloridot tartalmazó vizes oldat elegyéhez 1,3 g 9oC-fluor-16cC-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC,21-(dimetil-ortokarbonát)-ot adunk és az elegyet 4C °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegy további kezelését az 1. példa szerint végezzük. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,97 g célterméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 248- -251 °C (bomlási hőfok). 8. példa 21-klör-9oC-fluor-16oC-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17DC-(metil-karbonát) előállítása. A 7. példa szerint kapott 0,6 g (1,29 romól) 9<x-fluor-16a>metil-ll£;,17DC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-1,4-pregnadién-17oC—(metil-karbonát)-hoz 0,73 ml piridint és 20 ml metilén-kloridot adunk és az elegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzáadunk- 0,34 ml (2,02 mmól) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet és az elegyet 30 percig keverjük, majd a további kezelését a 2. példa szerint végezzük. Így 9oC-fluor-16nC-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(metil-karbonát)-21-trifluormetánszulfonát 3 g-nyi raetilén-kloridos oldatát kapjuk. Ehhez az oldathoz 7,5 ml DMF-et és 0,5 g litium-kloridot adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegy további kezelését a 2. példa szerint végezzük. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,41 g célterméket kapunk, amelyet még etil-acetát és n-hexán elegyéból átkristályositunk. Az igy kapott végtermék olvadáspontja 268-271 °C (bomlási hőfok) és az elemzés eredménye a C24H28O7CIF képlet alapján: C H Számított* 59,68 5,85 Talált* 59,64 5,96 9. példa llű,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnén-17oC-[/3-(metoxi-karbonil)-propionát] előállítása. 1.0 g llß,17oi,21-trihidroxi-3,20-dioxo-4--pregnénhez 15 ml THF-et, 0,02 g p-toluolszulfonsavat és 1,33 g trimetil-orto-ß-(metoxi-karbonil)-propionátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lede6ztillálása után 2,2 g olajos anyagot kapunk. Ezt az olajos terméket kloroformban oldjuk és 40 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel. Benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálunk és az oldószert ledesztilláljuk. A tisztítás után 0,52 g llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-4--pr eg nén-17uC ,21 - [ metil-orto-ß- (metoxi-kar bonil)-propionát]-ot kapunk amorf szilárd állapotban. Ezt az anyagot feloldjuk 20 ml metanolban és hozzáadunk 0,8 ml 0,28 tőmegX-ban aluminium-kloridot tartalmazó vizes oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet 100 ml telitett sósvizes oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és megszáritjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk benzol és etil-acetét 3:1 arányú elegyének az alkalmazásával. így 0,43 g célterméket kapunk amorf szilárd állapotban, amelynek a vizsgálati adatai: IR-spektrum: 3460, 2950, 1735, 1660 cm'1. NMR-spektrum: (CDCb.é) 0,93 (s, 18-CHa), 1,43 (s, 19-CHs), 2,60/(s, I7-OCOCH2CH2COO-), 4,28 (d, 2I-CH2-), / 5,70 (s, 4-CH). II 10. példa 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20- -d ioxo-1,4-pregnadién-17oC-[ß-( metoxi-kar bonil)-propionát] előállítása 2.0 g 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4~pregnadiénhez 21 ml THF-et, 2,5 g trimetil-orto-ß-(metoxi-karbonil)-propionátot és 0,03 g p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel való mosás és szárítás után ledesztilláljuk az oldószert és így 4,0 g maradékot kapunk. Ezt szilikagéles oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk benzol és etil-acetát 4:1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
