201092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoszteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 HU 201092 B A találmány tárgya eljárás új kortikoszteroidszármazókok előállítására. Számos ismert kortikoszteroidszármazék gyulladásgátló hatású és gyógyászati hatóanyagként alkalmazzák azokat. Az elővizsgá- 5 lat nélkül közzétett 73765/79 sz. japán szabadalmi bejelentésben pl. a 6-helyzetben oxigénezett kortikoszteroidszármazékokat, az ugyancsak elővizsgálat nélkül közzétett 36248/79 sz. japán szabadalmi bejelentésben 10 pedig kortikoid-17oC-karbonátokat ismertetnek; mindazonáltal fennáll az igény olyan új kortikoszteroidszármazékokra, amelyek gyógyászati hatékonysága az említett vegyületekénél kedvezőbb. 15 Sikerült újabb kortikoszteroidszármazékokat szintetizálnunk és azt találtuk, hogy ezek lokális anti-inflammatóriku6 hatása erős, a hátrányos szisztémás mellékhatása viszont rendkívül csekély. Ezek az új hatóanyagok 20 jól használhatók pl. a következő betegségek kezelésére: heveny, illetve idült ekcéma, seborr hoeás ekcéma, kontakt dermatitis (bőrgyulladás), atópiás (allergiás) dermatitis, pszoriázis (pikkelysömör), asztma, allergiás 25 rhinitis (orrnyálkahártya-gyulladás), vazomotoros rhinitis, aranyér, hallószervi rendellenesség, látószervi rendellenesség, stomatitis (szájnyálkahártya-gyulladás), stb. A találmány szerinti új kortikoszteroid- 30 származékok (I) általános képletű vegyületek, amely képletben A jelentése (1) képletű csoport; X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; 35 Y jelentése két hidrogénatom vagy egy oxigénatom; m jelentése 0 vagy 1; n jelentése 0, ha m jelentése is 0, vagy n jelentése 2 vagy 3, ha m jelentése 1, 40 azzal a megszorítással, hogy ha m és n jelentése egyaránt 0, akkor Y jelentése mindig oxigénatom; R1 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy -OCOR5 általános képletű csoport, 45 ahol Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilc söpört; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; 50 a szaggatott vonal jelentése az l(2)-helyzetben adott esetben jelenlevő kettős kötés. Az (I) általános képletet az alábbiakban részletesebben is értelmezzük: X jelentése hidrogénatom vagy halogén- 55 atom, amely fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, de előnyösen fluor- vagy klóratom; Y jelentése két hidrogénatom vagy oxocsoport; 60 m jelentése 0 vagy 1; n jelentése előnyösen 0, 2 vagy 3, azaz 0 akkor, ha m jelentése is 0 (ebben az esetben Y jelentése csak oxocBoport lehet) és 2 vagy 3, ha m jelentése 1; 65 R1 jelentése hidroxilcsoport vagy halogén- atom, amely fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, vagy -OCORs általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen akár cC-, akár /3-térállésú metilcsoport; R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható új kortikoszteroidszármazékok közül előnyösekként említhetők meg a következők: 9oC-fluor-16/3-metil-ll/3,17oC,21-trihidroxi-3,6,20- -trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(metil-kar bonét), 9oC-fluor-16/3-nietil-ll/3,17aC,21-trihidroxi-3,6,20-- tr ioxo-1,4 - p r e g nádié n-17oC- (metil- kar bonát)-21-propionát, 21-klór-9oC-fluor-16/3-metil-ll/3,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(metil-karbonát), 9cC-fluor- 16/3- metil- ll/3,17oC,2 l-trihidroxi-3,6,20- -trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(etil-kar bonét), 9oC-fluor-16oC-metil-ll0,17oC,21-trihidroxi-3,6,2O-trioxo-l,4-pregnadién-17cC-(metil-kar bonét), 9oC-f luor- 16/3-metil-11/3,17oC, 21-trihidroxi-3,6,20- -trioxo-4-pregnén-17oC-(metil-karbonát), 21-klór-9cC-fluor-16/3-metil-ll/3,17cC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(etil-karbonét), 9oC-fluor- 16/3-metil-l 1/3,17oC,21-trihidroxi-3,6,20- -trioxo-1,4-pregnadién- 17oC-( propil-kar bonét), 21-klór-9oC-fluor-16/3-metil-ll/3,17cC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(propil-karbonát), 21-klór-9oC-fluor-16/3-metil-ll/3,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(metil-karbonát), 9oC ,21- diklór-16/3- metil-11/3,17oC- dihidroxi-3,6,- 20-tr ioxo- l,4-pregnadién-17oC-( metil- karbonát), 9oC-fluor-21-klór-ll/3,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-1,4-pregnadién-17cC-(etil-kar bonét), 9oC,21-difluor-16/3-metil-ll/3,17oC-dihidroxi-3,6,-20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(etil-kar bonét), 9oC-fluor-21-jód-16/3-metil-ll/3,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17cC-(etil-karbonát), ll/3,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnén-17oC-[/3-(metoxi-karbonil)-propionát], llű,17cC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnón- 17oC- [ /)- (metoxi- kar bonil )-propionát]-21-propionát, 9oC-fluor-16ß-metil-ll/3,17cC,21-trihidroxi-3,20--dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[/3-(metoxi-karbonil)-propionát], 9oC-f luor-16/3- metil-11/3,17oC ,2 l-trihidroxi-3,20- -dioxo-1,4-pregnadién- 17oC-[/3- (metoxikarbonil)-propionát], 9oC-f 1 uor-16/3- me til-11 ß, 17 oC ,21-trihid roxi- 3,20-- dioxo-1,4-preg nádién-17oC- [/3- (metoxi- kar bonil )-propionát]-21-propionót, 9aC-f luor-16/3-metil-l 1/3,17oC,21-trihidroxi-3,20- -dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[/3-(etoxi-karbon il) - p ropionát), 3
