201090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dideoxicitidin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201090 B 2 Találmányunk új dideoxicitidin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek az ismert nukleozid származékoknál nagyobb stabilitást és lipofilicitást mutatnak és a vér-agy gátba hatékonyabban hatolnak be. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket retrovirus fertőzések - különösen AIDS (HÍV) - megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatjuk oly módon, hogy a betegnek a vírust inaktiváló mennyiségben valamely találmányunk szerint előállított vegyületet adunk be. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű új vegyületek (mely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kötést jelent, B jelentése OH vagy OC/O/R, C jelentése NHC/O/R1 vagy N=CH-NR2R3, R és R1 jelentése egymástól függetlenül 1-6 vagy 14-18 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, kivéve az N-propanoil-2’,3’-dideoxi-citidin, N-pivaloil-2’,3’-dideoxi-cit idin, N-propanoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-propionát és N-pivaloil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-pivalát) előállítására. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a szaggatott vonallal jelölt kötés nincs jelen. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben B jelentése OC/O/R csoport és R metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-pentadecil- vagy n-heptadecil-csoportot kéx>visel. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben C jelentése NHC/O/R1 és R1 metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-pentadecil-, n-heptadecil- vagy fenil-csoportot képvisel. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a B helyén OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek pl. az N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű dideoxi-citidin-analógokat (mely képletben a szubsztituensek jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kötést jelent és C’ jelentése NH2 vagy N=CH-NR2R3) valamely (R’COhO általános képletű savanhidriddel vagy R’COX általános képletű savhalogeniddel (mely képletekben R’ jelentése a fent megadott és X halogénatomot képvisel) reagáltatunk, vagy b) valamely, C’ helyén NH2 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R2 és R3 jelentése a fent megadott) és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben a szaggatott vonal helyén levő kötést hidrogénezzük és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyüleLben B helyén levő észtercsoportot vagy C helyén levő acilamidovagy Schiff-bázis-csoportot szelektíven hidrolizálunk. Az a) eljárásnál (R’C0)20 általános képletű anhidridként pl. benzoesavanhidridet; és alkánkarbonsavanhidrideket pl. ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, 2-metil-propion-t savanhidridet, palmitinsavanhidridet és sztearinsavanhidridet alkalmazhatunk. Az R’COX általános képletű savhalogenidek közül pl. az alábbiakat említjük meg: aromás savhalogenidek (pl. benzoil-klorid); és az alkanoil-halogenidek (pl. acetil-klorid). A (II) általános képletű vegyületet előnyösen valamely (R’COhO általános képletű anhidriddel hozzuk reakcióba. A (II) általános képletű vegyület és (R’COhO általános képletű anhidrid vagy R’COX általános képletű savhalogenid reakcióját a kívánt esetben kondenzálószer (pl. szerves bázisok, mint pl. piridin, dimetil-amino-piridin vagy trimetil-amin) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót kívánt esetben szerves oldószer (pl. dimetil-formamid) jelenlétében hajthatjuk végre vagy a bázis (pl. piridin) töltheti be az oldószer szerepét. C’ helyén Nlh ' csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek felhasználása esetén B helyén -0C(0)Rl csoportot és C helyén -NIKCOJR1 csoportot tartalmazó (I) általános képletül vegyületet kapunk, azaz az acilezés az ö’-hidroxil-csoporton és az aminocsoporton egyaránt lejátszódik. Amennyiben az aciiezést alkoholos oldószerben (pl. etanolban) végezzük el, csak az aminocsoport acileződik és B helyén hidroxilcsoportot és C helyén -NIHCOJR1 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. B helyén -0(C0)R’ csoportot és C helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a B helyén -0(C0)R csoportot és C helyén -N=CH-NR2R3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatunk elő. Utóbbi vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy 2,’3'-didehidro-2',3’-dideoxi-citidint vagy 2’,3’-dideoxi-citidint [azaz C’ helyén aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet] valamely (III) általános képletű vegyülettel (pl. N,N-dimetil-formamid-dimetilacetállal) reagáltatunk, majd az OH csoportot acilezzük. A szaggatott vonal helyén további kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel - pl. nemesfém-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel - a megfelelő, a 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
