201089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tilozin és 10,11,12,13-tetrahidro-tilozin származékok előállítására
12. példa 17 HU 201089 B 18 és 10,11 adagoláB-4 ’-Demikarozil-tilozin-oxim-dimetil-acetál (15. vegyület) 2,0 g (2,45 mmól) 4’-demikarozil-tilozin-dimetil-acetélt (ld. vegyület) 20 ml piridint és 1,38 g (19,86 mmól) hidroxil-amin-HCl-t nitrogén atomoszférában szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverünk. Az izolálást a 10. példának megfelelően végezzük. A kitermelés: 1,7 g (883,4%) a termék fizikai állandói: Rf (A) 0,253, Rt (D) 0,599 UV (EtOH) Xmx. 272 nm, logE 4,26 IR (KBr) 1705, 1615 cm*1 *H-NMR (DMSO-ds) i ppm 10,65 (=N-OH), D2O adagolásra eltűnik, 3,20 [6H, s, 20-(OCH3)2]. 13. példa 4'-Demikarozil-tilozin-oxim (16. vegyület) A 12. példában kapott cim szerinti vegyületet (15. vegyület) (1,43 g, 1,72 mmól) feloldjuk 40 ml 0,1 n HC1 és CH3CN 2,5:1 elegyében, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük. Az izolálást az 5. példának megfelelően végezzük. A nyers terméket (1,25 g) szilikagél kolonnán tisztítjuk. Kitermelés: 0,95 g (70,3%). A termék fizikai állandói: Rf (A) 0,146, Rf (B) 0,468 UV (EtOH) 272 nm, logE 4,26 lH-NMR (DMSO-ds) é ppm 10,65 (=N-OH), D2O adagolásra eltűnik, 9,65 (H, s, -CHO). 14. példa Tilozin-dioxim (17. vegyület) A 9. példa szerint előállított nyers terméket (2,93 g, 3,15 mmól) 20 ml metanolban feloldjuk és 1,6 ml piridint és 0,22 g (3,16 mmól) hidroxil-amin HCl-t hozzáadunk, majd a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 10 órán keresztül refluxáltatjuk. Az elegy kihűlése után hozzáadunk 40 ml vizet és In NaOH oldattal 9,0 pH értékre lúgositjuk, majd 1/3 térfogatra tóményitjük. A szuszpenziót egy órán keresztül keverjük és szűrjük. Az igy kapott csapadékot 10 ml vízben szuszpendáljuk, 10 percig keverjük, szűrjük és mossuk. Kitermelés: 1,4 g. A kezdeti szürletet és a szűrt mosóoldatot összeöntjük és kloroformmal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat vízzel mossuk és K2C0a-tal víztelenítjük. Kitermelés: 0,7 g. összes kitermelés: 2,1 g (70,6%). A termék fizikai állandói: IR (KBr) 1705, 1630 cm'1 UV (EtOH) W 272 nm, logE 4,2 iH-NMR (DMSO-ds) é ppm 10,66 (2 x =N-0H) D2O ra eltűnik. 15. példa Relomicin-oxim (18. vegyület) 15 g (16,6 mmól) Relomicint (la. vegyület) feloldunk 75 ml piridinben, majd hozzáadunk 5,64 g (81,2 mmól) hidroxi-amin-HCl-t és a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten hét órán keresztül keverjük. A nyers cim szerinti terméket (13,8 g) a 14. példának megfelelően izoláljuk. A nyers terméket (2,9 g) szilikagél kolonnán tisztítjuk, igy 1,2 g tiszta terméket kapunk, amelynek fizikai jellemzői: Rf (A) 0,302, Rf (C) (CH2CI2: CH3OH = 85:15) 0,462 UV (EtOH) Xmu. 272 nm, logE 4,21 IR (KBr) 1700. 1630 cm'1 lH-NMR (DMSO-ds) 6 ppm 10,66 (=N-OH), D2O adagolásra eltűnik, “C-NMR (CDCla) 5 ppm 173,99 (C-l), 160,45 (C-9, C=N), 137,03 (C-ll), 135,58 (C-13, 134,78 (C-12), 117,07 (C-10), 105,21 (C-1’) 100,83 (C-l”’), 95,99 (C-l”). 788 (M* - mikaróz). 16. vegyület 10,11,12,13-Tetrahidro-tilozin-aldoxim (19. vegyület) és 10,11,12,13-tetrahidro-tilozin-dioxim (20. vegyület) 10,11,12,13-Tetrahidro-tílozin (2. vegyület) (3,68 g 4,0 mmól) feloldunk 20 ml metanolban és hozzáadunk 1,39 g (20,0 mmól) hidroxil-amin-HCl-t és 1,06 g (10,0 mmól) Na2COa-t, majd három órán keresztül refluxáltatjuk. A kihűlt elegyhez adunk 40 ml vizet és a pH-t In NaOH-oldattal 7,0-ra beállítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A nyers termék (3,2 g) két termék keveréke, amelyet szilikagél kolonnán elválasztunk (A rendszer). Kitermelés: 0,95 g (25,4%) erősen poláros termék (19. vegyület), a termékre jellemző fizikai állandók: Rt (B) 0,429 1H-NMR (DMSO-ds) ä ppm 10,17 (=N-OH, C-20), D2O adagolásra eltűnik, 13C-NMR (DMSO-ds) 5 ppm 213,40 (C-9), 171,22 (C-l), 150,9 (C—20), 104,91 (C-l’), 100,57 (C-1’’’), 96,17 (C-l”) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
