201088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inozóz-származékok előállítására
HU 201088 D 4 lamint az ebből levezelhetó különböző betegségek, például diabétesz, elhízás és hiperlipémia gyógyítására használhatunk u humán és az állatgyógyászatban. Az (I) általános képlotü új pszeudo-cukoi—származékok a valiolamin és N-szubsztituált származékai előállításához fontos intermedierek. A valiolaniin előállítására ismert módszerek közé tartozik a Streptomyces hygroscopicus subsp. limoneus (0063456. számú európai szabadalmi leirás) tenyészetéből történő izolálás, valamint ismertek a valiénaminból vagy a validaminból kiinduló szintézisek, melyeket a validamicin lebontásával kapunk (4 446 319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás). Ezen kívül ismeretes a DL-penta-N,0-acetil-valiolamin szintézise DL-l,2,3-tri(-0-acetiI)-/1,3/2,4/-4-bróm-4-metilén-1,2,3-ciklohexáritriolon keresztül [lásd S. Ogawa és társai, Chem. Lett., 1581-1582 (1985)J. A legegyszerűbb eljárás, ha közvetlenül állítjuk eló fermentálással a valiolamint, azonban ipari alkalmazás szempontjából problémás a kitermelés kérdése. A valiolaniin előállítása valiénaminon keresztül kiváló ipari módszer, azonban hátránya, hogy a valiénamint igen költségesen állítjuk elő, mert a valiénamin molekulatömege körülbelül 1/2,7 része a validamicin molekulatömegének, amely az egyik kiindulási anyag. Az Ogawa és társai szerinti kémiai szintézis problémája a sztereoizomerek rezolválásának módja (DL-izomerek). így igen régóta kívánatos egy iparilag előnyösebb módszer a valiolamin előállítására. Kutatásaink szerint a valiolamin és az N-szubsztituált származékai szintetizálhatok az (I) általános képletü vegyületeken keresztül l-C-(l,3-ditián-2-il)-D-glükopiranóz-származékokból, l-C-[/bisz//rövidszénláncú alkil/tio/-metil]-D-glükopiranóz-származékokból, például l-C-[bisz/etil-tio/-metil]-D-glükopiranóz-származékokból, l-C-[bisz/metil-tio/-metil]-D-glükopiranóz-származékokból, l-C-/dihalogén-metil/-D-glükopiranóz-származékokból, például l-C-/diklór-metil/-D-glukopiranóz-származékokból és l-C-/dibróm-meti)/-D-glükopiranóz-származékokból. Ezeket a származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy 2-, 3-, 4- és 6-os helyzetben hidroxil-védőcsoportot tartalmazó D-glükono-á-lakton-származékok szénláncát meghosszabbítjuk, és ezt könnyen hozzáférhető és nem költséges D-glükózból vagy D-glükono-ő-laktonból (D-glükonsav-é-lakton) állítjuk elő 2—litio— 1,3— -ditiánnal, bisz[(rövidszénláncú alkil)-tio]-inetil-litiummal, például bisz(metil-tio)-metil-litiummal és bisz(etil-tio)-metil-lítiummal, dihalogén-metil-lítiummal, például diklór-metil-litiummal és dibróm-metil-iitiummal. Az (I) általános képletü vegyületek előállítását az alábbiakban részletesebben megvilágítjuk. Az olyan (I) általános képletü vegyületek - ahol X1 és X2 halogénatom vagy hidro3 génatom, vagy X1 hidrogénatomot és X2 halogénatomot jelent, szintézisét és az Y helyén =N-Z csoportot tartalmazó (I) képletü vegyületek szintézisét az 1. és a 2. reakcióvázlat mutatja, majd ezt követően az (I”) általános képletü vegyületek előállítását tehát olyan (I) általános képletü vegyületekét, ahol X1 jelentése -SQ1 és X2 jelentése -SQ2, előállítását az utóbbi (I) általános képletü vegyületből a 3. és 4. reakcióvázlatok mutatják. Az 1. és 2. rekcióvézlatban R1 jelentése a fenti hidroxil-védőcsoport, (R3 jelentése a fenti hidroxil-védőcsoport vagy hidrogénatom) X jelentése halogénatom, X1 és X2 halogénatom vagy X1 hidrogénatom és X2 halogénatom, Z jelentése hidroxilcsoport. Az (1) általános képletü vegyületek körébe tartozó (7’) általános képletü vegyületeket a találmány szerint a (4) általános képletü vegyüleLekből állítjuk eló, amelyeket az (1 ’) általános képletü D-glükono-8-lakton-származékból kiindulva szintetizálhatunk, azaz: 1’ eljárás: eljárás l-C-(dihalogén-metil)-D-glükopiranóz származék, azaz C2’) általános képletü l-dezoxi-l,l-dihalo-D-glüko-2-heptulóz-származékok, például l-C-(diklór-metil)-D-glükopiranóz-származék és l-C-(dibróm-metil)-D-glükopiranóz-származék előállítására oly módon, hogy dihalogén-metil-karbaniont, például diklór-metil-karbaniont és dibróm-metil-karbaniont, melyet dihalogén-metan, például diklór-metán és dibróm-metán bázisos kezelésével, például litium-diizopropil-amin és litium-diciklohexilamiddal kezelve állítunk elő, D-glükono-í-lakton-származékkal (11) reagáltatunk; 2' eljárás: eljárás (3') általános képletü 1- -C-(dihalogén-metil)-D-glucit-származékok előállítására piranózgyürű felnyitásával és a hemiketál-képző karboriilcsoport hidroxilcsoporttá redukálásával; 3’ eljárás: eljárás (4’) általános képletü dioxi-származék előállítására a (3’) képletü glucit-származék 1-es és 5-ös helyzetében lévő hidi'oxilcsoportjának oxidációjával; 4' eljárás: eljárás (IS)-[ 1-(01I),2,4,/l,3]-1-C-(hidroxi-inetil )-6,6-dihalo-5-oxo-1,2,3,4-ciklohexántetrol-származék (5’ képlet), például (1 S)-/1(0H)—2,4-(1,3)—1—C—(hidroxi- metil)-6,6- -diklór-5-oxo-1,2,3,4-ciklohexán-te trol-származék és (1S)-/1(0H), 2,4(1,3)-l-C-(hidroxi-metil )-6,6-dibróm-5-oxo-1,2,3,4-ciklohexántetrol-származék előállítására oly módon, hogy egy (41) általános képletü vegyületet bázissal reagáltatunk, azaz 2’-4’ eljárások: (1S)-/1-(0H), 2,4(1,3J-1-C-(hidroxi-metil )-6,6-dihalogén-5-oxo-1,2,3,4- -ciklohexáritetrol-származék (5‘ általános képlet) előállítására (2’) általános képletü 1-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
