201087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-metán-difoszfonsavak származékok előállítására
5 HU 201087 B 6 A (II) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állítjuk elő, hogy egy (11 b) általános képletű vegyületet (R2 = H) legalább egyenértéknyi mennyiségű (IIc) általános képletű ortohangyasav-triészterrel - mely képletben OR például 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcso porttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált feniloxicsoportot jelent - kondenzálunk, mely esetben először valószínűleg egy megfelelő (Ildi) vagy (11 d 2) általános képletű közti vegyület képződik és a kondenzációs terméket legalább kétszeres moláris mennyiségű foszforossav-diészterrel tovább reagáltatjuk és a keletkezett (II) általános képletű vegyületet, melyben R2 hidrogénatom, kívánt esetben a megfelelő, R2 csoportként 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alkilezzük. A (II) általános képletű közbenső termékekben, melyekben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-szubsztituált., az N-szubsztituenseket például halogén-hangyasav-észterrel, például bróm- vagy klór-hangyasav-( 1-4 szénatomos )-alkil-észterrel kezelve hasítjuk le, majd a keletkezett karbamátot hidrolizáljuk. A (II b) általános képletű kiindulási anyagokat azonban önmagában ismert módon egy (IIc) képletű ortohangyasav-triészter jelenlétében is reagáltathatjuk a (He) általános képletű foszforossav-diészterrel, a közbenső termék izolálása nélkül. Egy különösen előnyös kiviteli mód szerint a megfelelő (Ilb) általános képletű kiindulási vegyületet forralás közben, legalább egyenértéknyi mennyiségű (IIc) általános képletű ortohangyasav-triészter jelenlétében, legalább kétszeres mennyiségű foszforossav-diészterrel reagáltatjuk, anélkül, hogy közbenső lépésként például a (Ildi) illetve (IId2) képletű vegyületet elkülönítenénk, majd a (II) általános képletű primer terméket vizes sósavval forrásponton kezelve hidrolizáljuk. A (III) általános képletű vegyületeket foszfor-trioxiddal a b) eljárási változat szerint előnyösen a foszfor-trioxid in situ képzése közben reagáltatjuk, például úgy, hogy a foszfoi trikloridot és a foszforossavat emelt hőmérsékleten, például kb. 50-65 °C-on reagáltatjuk, a reakcióelegyhez hozzáöntjük a (III) általános képletű reakciókomponenst, majd azt tovább melegítjük, és a primer terméket, egy (III) általános képletű aldehid és a foszfor-trioxid eddig ismeretlen szerkezetű 1:1 arányú adduktját úgy dolgozzuk fel, hogy azt előnyösen vízzel kezelve hidrolizáljuk. A b) eljárás ezen előnyös kiviteli módjának egy változatában körülbelül 50-70 °C-on ortofoszforsavat reagáltatunk 1,1-2-szeres, előnyösen 1,5-szeres feleslegben alkalmazott foszfor-trikloriddal, a reakcióelegyhez hozzáadjuk a (III) általános képletű reakciókomponenst, azt hosszabb ideig melegítjük 50-70 °C-on, 80%-os foszforsavval hígítjuk, majd hidrolitikus úton feldolgozzuk. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat a szokásos módon, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ilb) általános képletű amint (R2 = H) hangyasavval vagy ennek valamely funkciós származékával, például egy (Ilf) általános képletű hangyasavészterrel - ahol OR például egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált feniloxicsoportot jelent - vagy formamiddal reagáltatunk. A keletkezett (I) általános képletű szabad vegyületek, beleértve (I’) általános képletű belső sóikat is, a bevezetőben említett bázisok egyikével végzett részleges vagy teljes semlegesítéssel bázissal alkotott sókká alakíthatók át.. Hasonló módon az (I”) általános képletű savaddíciós sók a megfelelő (1) általános képletű vegyületekké, illetve (D általános képletű belső sókká alakíthatók. Fordítva, a keletkezett (I) általános képletű szabad vegyületek illetve (I1) általános képletű belső sóik a bevezetőben említett protonsavak egyikével kezelve (I”) általános képletű savaddíciós sókká alakíthatók. A keletkezett bázis-sók illetve (I’) általános képletű belső sók önmagában ismert módon alakíthatók az (I) általános képletű szabad vegyületekké, például ezeket egy savas reagenssel, például ásványi savval kezelve. A vegyületek, ideértve sóikat is, hidrátjaik alakjában is előállíthatok vagy a kristályosításukhoz használt oldószereket zárványként tartalmazhatják. Az (I) általános képletű vegyületek szabad alakja és sóalakja közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek vagy sóik alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyet a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek. A gyógyászati készítmények, melyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák, olyanok, melyek enterális, például orális vagy rektális és parenterális adagolásra alkalmasak és melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy gyógyászatilag használatos hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa függ a melegvérű fajától, korától és egyéb egyéni tulajdonságtól, valamint az adagolás módjától. Normál esetben egy körülbelül 75 kg súlyú melegvérűnek ajánlott mennyiség napi dózisa, orális adago5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
