201082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-tieno-[2,3-e]-1,2-tiazin-3-karbonsav-amid-1,1-dioxid enolétereinek előállítására
1 HU 201082 B 2 A találmány tárgya eljárás új gyulladásgétló hatású 6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-(pirid-2- -il)-2H-tienil[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karbonsav-amid-l,l-dioxid-enoléterek, és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A 4 180 662 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásgátló hatású analgetikumot ismertet. Az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül a 6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-(pirid-2-il)-2H-tieno[2,3-e]-l,2- -tiazin-3-karbonsav-amid-l,l-dioxid (klórtenoxikám) mutatkozott különösen hatásosnak. Ez a vegyület azonban poláros és savas szerkezete miatt néhány esetben a gyomor- és béltraktus irritációit okozta. A vegyületből előállított lokális készítményeknek az a hátránya, hogy a bőrön csak elégtelen mértékben hatolt ét, és a ruhadarabokat intenzív sárgára festette. A 0 147 177 számú európai szabadalmi leírásból a piroxikám enoléterei ismertek. Az európai szabadalmi leírásban ismertetett enolétereknek az a hátrányuk, hogy az enoléterek farmakológiai hatása kisebb, mint a nem éterezett piroxikámé. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti enoléterek színtelenek, ezért lokális alkalmazásuk kedvezőbb, és farmakológiai aktivitásuk erőteljesebb, mint a nem éterezett klórtenoxikámé. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű klórtenoxikám-sót, a képletben M* jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém-kation vagy tetraalkil-ammónium-csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben R jelentése a fenti, és X jelentése halogénatora, inert, poláros, protonmentes oldószerben reagáltatunk. A leírásban szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos telített szénhidrogéncsoport, mint metil-, etil-, izopropil-, tercbutil-csoport. A halogénatomot klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Különösen előnyös vegyület a következő: 6-klór-4-[ l-(etoxi-karbonil-oxi)-etoxi]-2-metil-N-(pirid-2-il)-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3- -karbonsav-amid-l,l-dioxid. A reakciókhoz szükséges klórtenoxikám-sókat izoláltan is alkalmazhatjuk; előnyös azonban ha in situ állítjuk elő, egy ekvivalens mennyiségű bázis, mint alkálifém-hidridek, alkálifém-karbonátok hozzáadásával a reakcióoldathoz. A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját a reakcióval szemben inert, poláros, protonmentes, vízmentes oldószerben, mint diraetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonban, 2-butanonban, stb. végezzük. A reakció hőmérséklete nem kritikus és szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama a reakció hőmérsékletétől és az X kilépőcsoporttól függ; általában 2 óra és 30 óra közötti. A reakciót azoban nátrium-jodid (Finckelstein-reakció) hozzáadásával meggyorsíthatjuk, nátrium-jodid hozzáadásával az alkilezöszerre vonatkoztatva egyszeres, és legfeljebb háromszoros mennyiség lehet. A klórtenoxikám és a (III) általános képletű vegyület reagáltatását előnyösen visszafolyatás hőmérsékletén végezzük, oldószerként acetont, bázisként nátrium- vagy kálium-karbonátot alkalmazunk 3-4-szeres feleslegben, a reakció gyorsításához nátrium-jodidot adunk, e mellett az alkilezószer egy molekulájára 1,5-2 mól nátrium-jodidot adunk a reakcióelegyhez. A klórtenoxikámot a 4 180 662 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyület kereskedelmi forgalomban kapható, vagy H. Müller, J. Liebigs Ann. Chem.-ben (258, 50 (1890)1 vagy a 0 147 177 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képeltű vegyületek in vitro kísérletekben kiváló gyulladásgátló hatásúak. A farmakológiai hatásuk alapján az új vegyületeket egyedül vagy más hatóanyaggal együtt a szokásos galenusi készítményekben gyulladásgátlóként és fájdalomcsillapítóként alkalmazhatjuk reumás megbetegedésekben. A gyulladásgátló hatást általánosan ismert módszerekkel határozhatjuk meg, mint a karragénnel előidézett patkányláb ödéma-teszttel. A vizsgálat során (2. példa) a klórtenoxikám, a klórtenoxikám etanolétere, a 6- -klór-4- [ 1- (etoxi-karbonil-oxi )-etoxi ]-2-metil-N-(pirid-2-il)-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-2- -karbonsav-amid-l,l-dioxid, a piroxikám [2- -metil-N- (pirid-2-il )-4-hidroxi-2H-l ,2- benzo-tiazin-3-karbonsav-amid-l,l-dioxid] és a piroxikám enoléterének, vagy a 4-[l-(etoxi-karbonil-oxi)-etoxi]-2-metil-N-(pirid-2-il)-2H-1,2- benzotiazin-3-karbonsav-amid-1,1—di— oxid gyulladásgátló hatásét hasonlítottuk össze, és azt láttuk, hogy az adott kísérleti feltételek között csak a klórtenoxikám enoléterével értünk el 80%-os gyulladásgátló hatást. A gyulladás 50%-os csökkentésének értékéből levezethetjük azt, hogy a klórtenoxikám enolétere csaknem kétszer hatásosabb, mint a klórtenoxikám, míg a piroxikám enolétere lényegesen gyengébb hatású, mint a piroxikám. Ebből adódóan a vegyületek gyul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
