201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
25 IIU 201080 B 2« A szililezés utáni reakeióelegyet környezeti hőmérsékletre hütjük, és 2-3 perc alatt lassan hozzáadunk 6,0 ml (42,2 mmól, 1,15 ekvivalens) trinietil-szilil-jodidot. A képződő szuszpenziót 1 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. Ekkor a reakcióelegybői vett minta MMR spektruma azt mutatja, hogy a kiindulási anyagnak tóbb mint 95%-a átalakult a kívánt 3-jódmetil vegyületté. 1,25 óra elteltével u szuszpenziót 0-5 °C-ra hütjük, és 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szuszpenziót Schlenk-tölcséren keresztül, nitrogénnyomás alkalmazásával jeges vízzel hütött szedólombikba szűrjük. Az elkülönített szilárd anyagot 17 ml friss 1,1,1-triklór-trifluor-etánnal mossuk. A 7-[(trimetil-szilil)-amino]-3-( jód-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észtert tartalmazó szürlethez 0-5 “C-on, vízmentes nitrogén atmoszférában 3,82 ml (36,7 mmól, 1,0 ekvivalens), molekulaszitán szárított, 97%-os N-metil-pirrolidint csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. A képződő szuszpenziót további 15 percig keverjük 0- -5 °C-on, majd 5,0 ml (123 mmól, 3,35 ekvivalens) metanolt csepegtetünk hozzá 10 °C alatti hőmérsékleten. A híg szuszpenziót további 15 percig keverjük 0-5 °C-on, a szilárd anyagot vákuum alkalmazásával szűrjük, 100 ml 1,1,2-triklór-trifluor-etánnal mossuk és 15 percig vákuum alkalmazásával a szűrön szívatva részlegesen megszáritjuk. A terméket ezután vákuumban, környezeti hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. Ilyen módon 10,27 g (66%) (6R,7R)-7-amino-3-[( 1-metil-l-pirrolidinio)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-monohidrojodidot kapunk. A nyers termék MMR spektruma (deutériumoxid) (360 MHz) azt mutatja, hogy a Da3/a2 izomerarány 5,4/1. A só nagynyomású folyadékkromatogramja szerint a a3 és a a2 izomer terület % értékének hányadosa 8,1/1. A 7-amino-3-[(l-metil-l-pirrolidinio)-metilJ-cef-3-em-4-karboxilát 7-amino-cefalosporánsavból történő előállításánál az aktivitás alapján számított termelés 43,5% (a kapott sót a standard a3 izomerrel hasonlítjuk össze a nagynyomású folyadékkromatogi-áfiás vizsgálatnál). A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárásnak a fentieken túlmenően egyéb változatai is lehetségesek. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű, a2- -izomertól gyakorlatilag mentes, stabil kristályos cefem-származék-sók - ebben a képletben X jelentése HCl vagy Hl - előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) az (V) képletű 7-araino-cafalosporánsavat 1,1,2-triklór-trifluor-etánban vagy 1.1.1- triklór-trifluor-etánban legalább 1 mól-ekvivalens hexametil-diszilazánnal és katalitikus mennyiségű jód-lrimetil-szilánnal reagáltatjuk, a keletkezett (IV) képletű vegyületel 1,1,2-triklór-trifluor-etánban vagy 1.1.1- triklór-trifluor-etánban legalább 1 mól-ekvivalens jód-Lrimetil-sziiánnal reagáltatjuk, a kapott (III) képletű vegyületet 1,1,2- -triklór-Lrifluoi—etánban vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánban a (VII) képletű N-metil-pii— rolidinnel reagáltatjuk és a kapott (II) képletü vegyületből 1,1,2-triklór-trifluor-etánban vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánban valamely 1-4 szénatomos alkanollal való kezelés útján a szililcsoportokat eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet sósavval vagy hidrogén-jodiddal megsavanyítva az (1) általános képletű hidrokloriddá illetőleg hidrojodiddá alakítjuk, vagy a2) a (IV) képletű vegyületet 1,1,2-triklór-trifluor-etánban vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánban legalább 1 mól-ekvivalens jód-trimetil-szilánnal reagáltatjuk, a kapott (111) képletű vegyületet 1,1,2-triklór-trifluor-etánban vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánban a (VII) képletű N-metil-pirrolidinnel reagáltatjuk és a kapott (II) képletű vegyületből 1.1.2- triklór-trifluor-etánban vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánban valamely 1-4 szénatomos alkanollal való kezelés útján a szililcsoportokat eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet sósavval vagy hidrogén-jodiddal megsavanyítva az (1) általános képletű hidrokloriddá illetőleg hidrojodiddá alakítjuk, vagy £u) a (III) képletű vegyületet 1,1,2-triklór-trifluor-etánban vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánban a (VII) képletű N-metil-pirrolidinnel reagáltatjuk, az igy kapott (II) képletü vegyületből 1,1,2-triklór-trifluor-etánban vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánban valamely 1-4 szénatomos alkanollal való kezelés útján a szililcsoportokat eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet sósavval vagy hidrogén-jodiddal megsavanyitva az (1) általános képletű hidrokloriddá illetőleg hidrojodiddá alakítjuk, vagyai) a (II) képletű vegyületből 1,1,2-triklór-trifluor-etánban vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánban valamely 1-4 szénatomos alkanollal való kezelés útján a szililcsoportokat eltávolítjuk majd a kapott vegyületet sósavval vagy hidrogén-jodiddal megsavanyitva az (I) általános képletű hidrokloriddá illetőleg hidrojodiddá alakítjuk; vagy b) a (IV) képletű vegyület 1,1,2-triklór-trifluor-elánnal vagy 1,1,1-triklór-trifluor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
