201078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tieno-imidazol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
22 után 8 g 4-klór-2-metil-pirimidint kapunk, op.: 50-60 °C. c) 1,2 g nátrium 50 ml vízmentes metanollal készített oldatához 6,5 g 4-klór-2-metil-pirimidint adunk. Az elegyet 1 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az oszlopkromatográfiás analízis után 6 g 4-metoxi-2-metil-pirimidint kapunk olaj formájában. d) 6 g 4-metoxi-2-metil-pirimidin, 4 g triklór-izocianosav 50 ml széntetrakloriddal készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakció befejeződése után vízzel elegyítjük, a pH-t 8-9-re állítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Oszlopkromatográfiás analízis utón 4 g 2-(klór-metil)-4-metoxi-pirimidint kapunk olaj formájában. e) 3,1 g 2-merkapto-tieno[3,4-dJimidazol 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 900 mg nátrium-hidrid-szuszpenziót (55%-os) és 15 perc múlva megint 3,3 g 2—(klói— metil)-4- -metoxi-pirimidint adunk. Ezután 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd jégre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és a szerves fázis bepárlása után kovasavgél-oszlopon tisztítjuk és 1,6 g 2-(4-metoxi-pirimidin-2-il-metil-tio)-lH-tieno[3,4-d]imidazolt kapunk op.: 165 °C (bomlik). f) 1,1 g 2-(4-metoxi-pirimidin-2-il-metil-tio)-lH-tieno[3,4-d]imidazolt 100 ml diklór-metánban oldunk és -10 °C-on részletekben 820 mg m-klór-perbenzoesavval elegyítünk. Ezt követően 15 percig keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepóroljuk. Kromatográfiás tisztítás utón 300 mg 2-(4- -metoxi-pirimidin-2-il-metil-szulfinil)-lH-tieno[3,4-d]imidazol kapunk, op.: 125 °C (bomlik). A 20. példa analógiájára a következő vegyületeket kapjuk: 21 21. példa 2-(4-Etoxi-pirimidin-2-il-metil-tio)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, op.: 164 °C (bomlik). 22. példa 2-(4-Etoxi-pirimidin-2-il-metil-szulfinil)-lH-tieno[3,4-dlimidazol, op.: 115 °C (bomlik). 23. példa 2-(4-Izopropoxi-pirimidin-2-il-metil-tio)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, op.: 182 °C (bomlik). 2-(4-Izopropoxi-pirimidin-2-il-metil-szulfinil)-lH-tieno[3,4-d]imidazol, op.: 118 “C (bomlik). 24. példa 25. példa 2-(6-Morfolino-pirimidin-4-il-metil-szulfinil)-lH-tieno[3,4-d]imidazol a) 250 g 4-metoxi-acetecetsav-metil-észter és 200 g formamidin-acetát 1,5 1 metanollal készített oldatát 86 g nátrium 1,5 liter metanollal készített oldatával elegyítjük. Az oldatot 48 óra hosszat 60 °C-ra melegítjük, vákuumban pároljuk és jeges vízbe öntjük. Sósavval semlegesítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen tisztítjuk, majd 100 g 6-hidroxi-4-(metoxi-metil)-pirimidint kapunk, op.: 160 °C. b) 50 g 6-hidroxi-4-(metoxí-metil)-pirimidint 375 ml foszforoxikloridban addig melegítünk, mig tiszta oldat nem keletkezik. A foszforoxiklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot jeges vízbe öntjük. Diklór-metánnal extx-aháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. 58 g 6-klór-4-(metoxi-metil)-pirimidint kapunk olaj formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. c) 29 g 6-klór-4-(metoxi-metil)-pirimidint 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és 32 g morfolinnal elegyítünk. 3 óra múlva szobahőmérsékleten leszívjuk és a szürletet vákuumban bepóroljuk. 37 g 6-morfolino-4- -(metoxi-metil)-pirimidint kapunk, op.: 56 “C. d) 5,3 g 6-morfolino-4-(metoxi-metil)-pirimidin 100 ml diklór-metános oldatához 0 °C-on nitrogénatmoszférában 38 ml 1 mólos bórtribromid-oldatot csepegtetünk diklór-metánba. A reakcióoldatot jeges vizbe öntjük, nátronlúggal pH = 13-ra állítjuk, diklór-metánnal extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepóroljuk. 3 g 4-(hidroxi-metil)-6-morfolino-pirimidint kapunk (op.: 138 °C). e) 3 g 4-(hidroxi-metil)-6-morfolin-pirimidin 30 ml diklór-metánban készített oldatához 0 °C-on 36 ml tionil-klorid 30 ml diklór-metános oldatát csepegtetjük. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, vákuumban bepároljuk. Dietil-éter hozzáadása után 3,2 g 4-(klór-metil)-6-morfolino-pirimidin-hidrokloridot kapunk, op.: 138 °C (bomlik). f) 1 g 4-(klór-metil)-6-morfolino-pirimidin-hidrokloridot 625 mg 2-merkapto-tieno[3,4-d]imidazollal reagáltatjuk az le) példa szerint. 420 mg 2-(6-morfolino-pirimidin-4-il-Hl) 201078 B 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
