201063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxikámok enoléter származékainak előállítására
1 HU 201063 B 2 A találmány az oxikámok új enol-étereinek előállításával foglalkozik. Az oxikámok az N-heteroaril-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamidok, illetve az N-heteroaril-4- -hidroxi-2-metil-2H-tieno [2,3-e]-l,2-tiazin-3- -karboxamidok 1,1-dioxidjai. Ezen az éterek az általánosan oxikámoknak nevezett, nem-sztereotipusú gyulladásgátlók gyógyszer-elóanyagai. Az oxikámokkal - ideértve az enol-észtereket is - és gyulladásgátlóként való alkalmazásukkal foglalkozik a 3 591 584., 3 787 324., 3 822 258., 4 180 622. és 4 309 427. számú USA, a 895 712 számú belga és a 85 866. számú európai szabadalmi bejelentés. Az oxikámok korábban leirt enol-éterei (3 892 740. számú USA szabadalom) nem mutatják a most ismertetendő gyulladás gátló hatást. A találmány tárgya eljárás az (I) és (II) általános képletű - ahol R jelentése a (H), (L), (J) vagy (K) képletű csoport; R1 jelentése -CH(R2)-0-C(0)-R3 (A), -CH(R2)-0-C(0)-0R3 (B), (C), (D), (F) vagy (G) képletű csoport; n jelentése 2, 3 vagy 4; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése adott esetben 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy benzilcsoport, R6 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport gyulladásgátló gyógyszer-előanyag enol-éterek előállítására. Előnyös vegyületek az (I) általános képletű piroxikámok, ahol R jelentése 2-piridil-csoport, különösen melyeknél R1 csoport jelentése: l-(propionil-oxi)-etil [(A) csoportban R2 = -CHs, R3 = -C2H5]; l-(ciklopropil-karbonil-oxi)-etil [(A) csoportban R2 = -CHs, R3 = = ciklopropilcsoport]; 1-(benzoil-oxi)-etil [(A) csoportban R2 = -CHs, R3 = -CsHs); l-(2-metil-2-metoxi-karbonil-propionil-oxi)-metil [(A) csoportban R2 = H, R3 = -C(CHs)2COOCHs]; 1- -(etoxi-karbonil-oxi)-etil [(B) csoportban R2 = -CHs, R3 = -C2H5]; l-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil [(B) csoportban R2 = -CH3, R3 = = CHzCsHs]; . l-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil [(B) csoportban R2 = -CHs, R3. = ciklohexilc so port); l-(decil-oxi-karbonil-oxi)-etil [(B) csoportban R2 = -CH3, R3 = -C10H21]; 5-(2--oxo-2,5-dihidrofuril) [(A) csoport] l-(4-metil-2-oxo-l,3-dioxol-5-il)-metil [(G) csoportban R8 = -CHs] vagy 3-ftalidil [(F) csoport]. Előnyös vegyületek ezeken kivül: azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 2-piridil-csoport és R1 jelentése l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport; az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 6-metil-2-piridil-, 6-klór-2-piridil- vagy 5-metil-3- -izoxazolil-csoport és R1 jelentése l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport; az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 6-metil-2-piridil-csoport és R1 jelentése 1-acetoxi-etil- vagy l-(propionil-oxi)-etil-csoport. A -gyógyszer-előanyag" kifejezésen az olyan vegyületeket értjük, melyekből a beadás után in vivo felszabadul a hatóanyag valamilyen metabolikus folyamata, például hidrolízis révén. Foglalkozik továbbá a találmány azokkal az, emlősöknek beadható gyógyszerkészítményekkel, melyek hatóanyagként az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket gyulladásgátló mennyiségben tartalmazzák, valamint azokkal a kezelési eljárásokkal, melyek abból állnak, hogy az emlős szervezetet gyulladásgátló mennyiségű (I) vagy (II) általános képletű vegyülettel kezeljük. Noha valamennyi beviteli mód, beleértve a helyileg történő alkalmazást is, használható e vegyületeknél, a legelőnyösebb mégis a szájon keresztül történő bevitel. A gasztrointesztinális felszívódást követően e vegyületek in vivo a gyulladásgátló oxikámmá hidrolizálódnak. Minthogy a találmányban szereplő vegyületek nem toxikusak, ezáltal a gasztrointesztinális szakasznak a savas oxikámokkal szembeni kitettsége a minimálisra csökken. A találmányban szereplő (I) és (II) általános képletű vegyületek könnyen és egyöntetű módon elóállithatók nukleofil helyettesítéses reakciókkal az 1., illetve a 2. reakcióvázlat szerint, ahol az R és R1 jelentése az előzőekben meghatározott, X jelentése pedig egy nukleofil reakcióval, lecserélhető csoport, például halogén (Cl, Br vagy J) vagy szulfonátészter-csoport (például mezilátvagy tozilátcsoport). A kívánt oxikám sót előnyösen in situ előállíthatjuk egy, minimálisan egy egyenértéksúlynyi mennyiségben alkalmazott bázissal. A reakciót közömbös oldószerben - előnyösen vízmentes körülmények között - végezzük. Különösen előnyös az a reakciórendszer, ahol bázisként kálium-karbonátot, oldószerként acetont használunk. X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, a reakciókeverékhez - ha szükséges - három vagy több egyenértéksúlynyi vízmentes nátrium-jodidot adva, ami növeli a reakciósebességet. A reakció nem igényli az R2X reagens feleslegben való alkalmazását, mégis általában feleslegben alkalmazzuk, hogy a reakció rövidebb idő alatt lejátszódjon. A reakció sebessége nagy mértékben függ az X jelentésétől (pl. J>Br> >C1) és az R1 csoport természetétől [az elágazó XCH(CHs)0C(0)CHs sokkal lassabban reagált mint az XCH20C(0)CHs. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, 50° és 100 °C közötti hőmérséklet általában megfelelő. K2CO3 bázis és aceton oldószer esetén az aceton refluxálódási hőmérséklete különösen megfelelő. A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon, meghatározva ezáltal a teljes reakcióhoz szükséges reakcióidőt, miáltal a felesleges melegítésből adódó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
