201062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201062 B 2 A találmány tárgya eljárás új (II) képletű dibenzo-tiazepin-származék és sói valamint, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a gyógyászatban anti-dopaminerg (például anti-pszichotikus vagy neuroleptikus) hatóanyagokként alkalmazhatók. A 3 539 573 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás és gyógyászatban többek között neuroleptikus vagy neuroleptikus és antidepresszáns hatóanyagokként felhasználható dibenzo-tiazepin és dibenzo-diazepin-szármzékokat ismertet. A 3 389 139 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás a 6-os helyzetben bázikus szubsztituenst hordozó morfantridin-vegyületeket ismertet, amelyek neuroplegiás, neuroleptikus és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek; egyes képviselőik pszichotikus állapotok kezelésére is alkalmasak. A 4 097 597 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás a skizofrénia kezelésére alkalmas dibenzo-diazepin-származékokat ismertet. A Res. Disci. 192, 158-159 (1980) közleményben ismertetett vegyületek közé tartoznak az (1) általános képletű származékok - a képletben X többek között (la) általános képletű csoportot, és az utóbbi képletben R többek között -(CH2CH20>2H csoportot jelenthet. Erről a vegyületről azonban a közlemény semmiféle konkrét adatot nem ad meg. Ismert, hogy az antipszichotikus és neuroleptikus hatóanyagok különféle nemkivánt mellékhatásokat idéznek elő. Ilyen mellékhatás például az akut mozgászavar, az akut izomtónus-rendellenesség, a motoros nyugtalanság, a pszeudo-Parkinson-kór és a késleltetett mozgászavar. Az akut tünetek rendszerint hamar jelentkeznek (az akut mozgásszavar és izomtónus-rendellenesség például már 1-5 nap elteltével fellép), és torziós görcsökben, izomgörcsökben, az arc, nyak vagy hát izomtónusának rendellenességeiben, nyelvkidudorodásban és a végtagok tónusos görcseiben nyilvánulhatnak meg. A késleltetett mozgászavar veszélye hónapokig vagy évekig tartó kezelés esetén lép fel. A késleltetett mozgászavar jellemző tünetei a száj, arc, nyelv és nyak izomtónusának rendellenességei, amiket esetenként a törzs és a végtagok izomtónusának rendellenessége is kisér. A késleltetett mozgászavar tünetei közé tartoznak az arc, nyelv és végtagok ismétlődő sztereotip mozgásai, például az ajkak szívása és cuppantgatása, az állkapocs rángatódzása és a nyelv kidudorodása. Ezek a tünetek az antipszichotikus hatóanyaggal végzett kezelés leállítását követően gyakran még hónapokig, sőt évekig is fennállnak. Az ismertetett akaratlan mozgások jelentik az antipszichotikus hatóanyagokkal végzett kezelés legkellemetlenebb mellékhatásait. Ezen mellékhatások fellépése igen gyakori; a tárgyban kiadott közlemények szerint például a kezelt betegek körülbelül 20%-ánál lép fel késleltetett mozgászavar. Nagy szükség van tehát olyan hatóanyagokra, amelyek anti-dopaminerg aktivitásukat az ismertetett mellékhatások fellépése nélkül fejtik ki. A találmány tárgya eljárás a (II) képletű tiazepin-szárraazék és sói - például gyógyászatiig alkalmazható sói - előállítására. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletű vegyület erős anti-dopaminerg hatást fejt ki, ennek megfelelően a gyógyászatban anti-pszichotikus hatóanyagként vagy a hiperaktivitás kezelésére használható' fel. A (II) képletű vegyület rendkívül előnyös tulajdonsága, hogy az ismert anti-pszichotikus vagy neuroleptikus hatóanyagoknál lényegesen kisebb mértékben idéz elő mellékhatásokat, például akut mozgás- és izomtónus-zavart, pszeudo-Parkinson-kórt és késleltetett mozgászavart. A (II) képletű vegyületet a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű imino-kloridot (V) képletű l-(hidroxi-etoxi-etil)-piperazinnal reagáltatjuk. A (IV) képletű imino-kloridot a (III) képletű laktám és klórozÓBzer, például foszfor-oxi-klorid, tionil-klorid vagy foszfor-pentaklorid reakciójával állíthatjuk elő. A (III) képletű laktám ismert vegyület [lásd például Helv. Chim. Acta 48, 336 (1965)]. A (II) képletű vegyület sói előnyösen gyógyászatiig alkalmazható sók lehetnek, a (II) képletű vegyületböl azonban egyéb sókat is előállíthatunk, amiket például a (II) képletű vegyületek tisztításában vagy a gyógyászatiig alkalmazható sók előállításában használhatunk fel. A sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet megfelelő savakkal, így sósavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavvval, foszforsavval, metánszulfonsavval vagy kénsavval reagáltatjuk. A (II) képletű vegyület sói közül előnyösnek bizonyult a hemifumarát. A találmány szerint előállított új vegyület központi idegrendszeri depresszáns hatásokkal rendelkezik, és emlősökön (így egéren, macskán, patkányon és kutyán) nyugtatóként használható a hiperaktivitás csillapítására. A (II) képletű vegyület a humán gyógyászatban elsősorban a pszichotikus álipotok kezelésére alkalmas. Erre a célra a (II) képletű vegyületet, illetve gyógyászatiig alkalmazható savad diciós sóit a klórpromazinhoz hasonlóan használhatjuk fel. A (II) képletű vegyületet, illetve gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóit orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformákká, például tablettákká, piluikká, kapszulákká vagy injekciós készítményekké alakítjuk. A hatóanyag szükséges (mg/testtömeg kg-ban kifejezett) dózisa a kezelendő emlős méreteitől, elsősorban az agy/test tömegaránytól függően változik. Kisméretű Alitokon - például kutyán - rendszerint nagyobb fajlagos (mg/testtömeg kg-ban kifejezett) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
