201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
5 6 HU 201061 B reakció lényegében befejeződik, általában 24 óráig vagy ennél kevesebb ideig. Adott esetben a reakcióelegy semlegesítéséhez rövid szénláncú alkánsavat, Így ecetsavat alkalmazunk. A kapott (I) általános kópletű végterméket ezután izoláljuk és ismert módon, például megosztással átkristályositással vagy kromatográfiásan tisztítjuk. Másik módszer szerint a (III) általános képletü ketoésztert és az aldehidet reagáltatjuk, kis mennyiségű feleslegben alkalmazott ketoésztert az aldehiddel keverünk szobahőmérsékleten 48 órán át megfelelő oldószerben, péládául izopropanolban, amely katalizátorként piridint tartalmaz és így a (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Kívánt esetben az intermedier vegyületet elválaszthatjuk, például a reakcióelegy bepárlásával és Így olajat kapunk, amelyet vízzel triturálunk és a kapott terméket szűréssel és etil-acetátból való átkristályosítással tisztítjuk. A kapott (IV) általános képletű vegyületet ezután a (II) általános képletű amino-krotonamiddal reagáltatjuk például alkoholos oldószerben 60-130 °C hőmérsékleten való melegítéssel, előnyösen visszafolyatás közben és így az (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A kapott vegyületet ismert módon választjuk el. A (III) általános képletű ketoészterek ismert vegyületek, vagy a következőkben ismertetett módon állíthatók elő: (i) a (III) általános képletü ketoészter előállítható Blaise-reakcióval, amely S. M. Hannick, Y. Kishi, J. Org. Chem. 1983, 48, 3833 irodalmi helyen leírt eljárás módosítása és amely reakció a b) reakcióvázlat szerint megy végbe. A cianovegyületet hozzáadjuk cinkpornak és a megfelelő bróm-acetátnak inert oldószerben, így például tetrahidrofuránban készitett szuszpenziójához nitrogén légkörben. Ezután további mennyiségű bróm-acetátot adagolunk be visszafolyatás közben, majd lehűlés után vizes kálium-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Szűrés után a szűrletet több órán át híg sósav-oldattal való visszafolyatással vagy 20%-os vizes trifluor-ecetsav-oldatban oldószerben, így diklór-metánban való keveréssel hidrolizáljuk. Az így kapott reakcióelegyet semlegesítjük és a (III) általános képletű ketoésztert izoláljuk és ismert módon, például megosztással, átkristályositással vagy kromatográfiásan tisztítjuk. A reakcióban alkalmazott cianovegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon az irodalomban leírtak szerint állíthatók elő. (ii) A (III) általános képletű ketoészterek egy része előállítható a Goldberg és Claisen-féle észterkondenzálási módszerrel is, amelyet a c) reakcióvázlat szemléltet. A p-bróm-acetofenont helyettesíthetjük a megfelelő fluor-, klór- vagy jódvegyülettel és a reakció 1. lépésében réz/réz-bromid katalizátort is alkalmazhatunk. A rekaciót általában úgy folytatjuk le, hogy a (VIII) általános képletű vegyület, a 5 (VIII) képletű p-bróm-acetofenon, a réz-bronz, a réz-bromid és a vízmentes kálium-karbonát elegyét oldószerben, így száraz N-metil-pirrolidonban melegítjük inert atmoszférában 8 óráig terjedő ideig. Az oldószert 10 ezután eltávolítjuk és a (IX) általános képletű intermediert izoláljuk és ismert módon tisztítjuk. A keton intermediert ezután hozzáadjuk nátrium-hidridnek száraz oldószerben, így 15 tetrahidrofuránban készitett szuszpenziójéhoz nitrogén légkörben. Ezután beadagoljuk a megfelelő dialkil-karbonátot é6 a kapott reakcióelegyet mintegy 18 órán át visszafolyatós közben forraljuk. A dialkil-karbonátot 20 magát is alkalmazhatjuk oldószerként. A kapott (III) általános képletű ketoésztert izoláljuk és ismert módon tisztítjuk. A (II) általános képletű amino-krotonamidok ismert vegyületek vagy ismert módon, 25 például ketoamidoknak ammóniával végbemenő reakciójával állíthatók elő. A RCHO általános képletű aldehidek is ismertek vagy ismert irodalmi módszerek szerint állíthatók elő. 30 Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknek képletében Z jelentése Ci-6-alkoxi- vagy fenil-Ci-C<-alkoxi-csoport úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű karbonsavat ammóniával vagy NHIUR2 35 általános képletű aminnal reagáltatjuk. A képletekben R1, R2, R3, X és Y jelentése a megadott. Az eljárást általában úgy folytatjuk le, hogy az (V) általános képletü vegyületet 40 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonil-kloridot és 4-(N,N-dimetil-araino)-piridint tartalmazó diklór-metánnal keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez ammóniát vagy amint adunk. A kapott (I) általános képletű vegyü- 45 letet az oldat bepárlásával, vizes savval való extrahálással, a vizes fázis semlegesítésével, a vizes fázisnak diklór-metánnal való extrahálásával és az extraktum flash-kromatografálásával választjuk el. 50 Az (V) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist vizes nátrium-hidroxid-oldatban folytatjuk le, oldószerként dioxánt al- 55 kalmazva. A (VI) általános kópletű vegyületeket a Hantzsch-szintézissel állíthatjuk elő a megfelelő (III) általános képletű ketoészterből RCHO általános képletű aldehidből és 2-(ciano-etil )-3-amino- bu t-2-enoátból. gO Ha az (I) általános képletű vegyületeket az előzőekben leírtak szerint a (VI) általános képletü vegyületekból állítjuk elő, általában az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit kapjuk. A Hantzsch-szintézissel a g5 (VI) általános képletű vegyületek (+) és (-) 5
