201061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására
41 12 HU 201061 B 40. előállítás 5-(4-Ciano-fenilh6-metil-midazo[2,l-b]tiazol 4-(l-Bróm-2-oxo-propil)-benzonitril (1 g, 4 mmól) n-butanolban (3 ml) készített oldatát egyszerre hozzáadjuk 2-amino-tiazolnak n-butanolban (3 ml) készített forró (110 °C) oldatához keverés közben. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, hozzáadunk trietil-amint (0,5 ml, 4 ni mól) és a kapott reakcióelegyet további 2 órán ót melegítjük. Az illékony komponenseket eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként etil-acetót/hexón/dietil-amin (5:14:1) elegyét alkalmazva. Így szürkésfehér anyagot kapunk (0,34 g, 35%), op.: 88-91 °C. 11. előállítás 5-(4-Ciano-fenil)-2,4~dimetil-t i.izol 4-( l-Bróm-2-oxo-propil)-benzonitrilnek (0,9 g, 3,83 mmól) toluolban (2 ml) készített oldatát tio-acetamiddal (0,6 g, 8 mmól), majd piridinnel (0,45 ml) kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd megosztjuk etil-acetát és sóoldat között. A szerves fázist szárítjuk (MgSO<) és sárga olajjá pároljuk be. Szilikagélen végzett kromatografálás után eluálószerként 5% étert tartalmazó diklór-metónt alkalmazva halványsárga olajat kapunk, -amely kristályosodik (0,52 g, 64%), op.: 108-110 °C. 42. előállítás 5- (4-Ciano-fenil)-4-metil-tiazol (a) 5-(4-Ciano-fenil)-4-metil-tiazol-2-tiol 4-(l-Bróm-2-oxo-propil)-benzonitrilnek (4,65 g, 0,02 mól) abszolút etanolban (20 ml) készített oldatát 10 perc alatt hozzáadjuk keverés közben aramónium-ditio-karbamátnak (2,2 g, 0,02 mól) abszolút etanolban (20 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel (50 ml) higitjuk, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk (MgSO-j), szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanollal trituráljuk és szűrjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,2 g, 26%). (b) 5-(4-Ciano-fenilh4-metil~tiazol Az (a) szerint előállított terméknek (1,2 g, 5 mmól) abszolút etanolban (120 ml) készített oldatához Raney-nikkelt (1 g) adunk és a reakcióelegyet autoklávban 18 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakci- 5 óelegyhez további Raney-nikkelt (1 g) adunk és a reakcióelegyet autoklávban 6 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet Arbocel-en szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anya- 10 got flash-kromatográfiásan (Merck 60 Kieselgel, eluálószer etil-acetát/hexán/dietil-amin 25:75:2 arányú elegye) kezeljük, Így a cim szerinti terméket gumiszerű anyagként kapjuk, amely állás közben megszilárdul (0,36 g, 15 35%) és a kapott terméket közvetlenül használjuk fel a 19. előállításban. 43. előállítás 20 EUl-2-(2-meUl-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-pirid-5-oil-acetát (a) 4-Klói—l-(5-/etoxi-karbonil/-pirid-2-il)-2- 25 -metil-imidazol 1,5-cJpiridin A C. A. 79, 105 515f irodalmi helyről ismert, a Chem. Pharm., Bull, 12 (8) 866-872 (1964) irodalmi hely szerint előállított 4-klór- 30 -2-metil-imidazo[4,5-c]piridint (3,34 g, 20 mmól) és etil-6-klór-nikotinátot (3,71 g, 26,2 mmól) feloldunk N,N-dimetil-formamidban (42 ml). A kapott oldathoz kálium-karbonátot (2,76g, 20 mmól) adunk és a reakcióelegyet 35 egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kroraatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetátot 40 alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó ' frakciókat bepároljuk és a kapott habot éterrel trituráljuk. Az igy kapott szilárd anyagot szűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, igy a cim szerinti vegyületet sár- 45 ga szilárd anyagként kapjuk (3,2 g, 51%). hl NMR (300 MHz, CDCls): 1,47 (3H, t, J 6Hz), 2,84 (3H, s), 4,56 (2H, q, J 6Hz), 7,38' (1H, d, J 4 Hz), 7,59 (1H, d, J 6Hz), 8,25 (1H, d, J 4Hz), 8,63 (1H, d, J 50 6Hz), 9,36 (1H, s). (b) l-l 5- ( Eto.\i-karbonil)-pirid-2-il ]-2-metil-imidazo-l 4,5-cJpiridin 55 4-Klói— l-15-(etoxi-karbonil)-pirid-2-il]-2--metil-imidazo(4,5-c]piridinnek etanolban (100 ml) készített oldatát 30%-os, szénre felvitt palládiumon (3 g) és magnézium-oxidon (0,8 g) hidrogénezzük 30 percig 345 kPa 60 nyomáson. A reakcióelegyet Arbocel-en szűrjük és a szűrőbetétet forró etanollal (6x50 ml) mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, igy a cím szerinti vegyületet fehér habként kapjuk (2,75 g, 96%). 65 23
