201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 201059 B 18 A reakcióelegyhez adunk 5 ml telített vizes kálium-karbonát oldatot, majd diklór-metén/raetanol (80:20 térf./térf.) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist betöményitjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (D futtatÓBzer). A fő frakciókat összegyűjtjük és betöményitjük, a maradékot vizes kálium-karbonát oldattal elegyítjük és kloroform/metanol (80/20 térf./térf.) extraháljuk. A szerves fázisokat betöményitjük, igy 0,32 g (12%) narancsvörös habot kapunk, amelynek lágyulási tartománya 117-119 °C. C25H36N10O3 (524,63) Rf=0,32 (D futtatószer) iH-NMR-adatok =1,05 (d) 3H (DMSO-ds, TMS belső 1,70 (m) 4H standardként) 2,1-2,9 (m) 6H 3,08 (m) 9H 3,36 (m) 4H 6,78 (s) 1H 7,31 (d) 1H 7,53 (s) 1H 7,4-8,3 (széles) 1H DzO-val kicserélhető 8,05 (dd) 1H 8,14 (d) 1H 9,2 (széles) 1H és 11,8 (széles) 1H D20-val kicserélhető 11,03 (s) 1H ppm 7. Példa 6-{4-[4-(3-/lH-Imidazol-4-il/-propil-amino-karbonil)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5--dihidro-5-metil~3(2H)-piridazinon (7) képletű vegyület előállítása 3,0 g (9,5 mmól) 6-[4-(l-piperazinil)~3- -nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont 1,7 g (10,5 mmól) N,N’-karbonil-diimidazollal 30 ml DMF-ben 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezután 1,88 g (15 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal elegyítjük, és 8 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 10 ml telített vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban betöményitjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (F futtatószer). A főfrakciókat betöményitjük, és a maradékot kikristályositjuk. Ily módon 2,3 g (52%) narancssárga kristályokat kapunk. Op.: 182 °C C22H28N8O4 (468,52) Rf=0,36 (F futtatószer) tyí-NMR-adatok =1,06 (d) 3H (DMSO-ds, TMS 1,70 (q) 2H belső standardként) 2,24 (d) 1H 2,45 (m) 2H 2,69 (dd) 1H 3,06 (m) 4H 3.4 (m) 7H 6,68 (t) 1H D20-val kicserélhető 6,74 (s) 1H 7,36 (d) 1H 7,50 (s) 1H 7,96 (dd) 1H 11.04 (s) 1H 11,8 (széles) 1H D20-val kicserélhető ppm 8. Példa 6-{4-[4-( 3-/1 H-Imi dazol-4 -il/-propil-amin o-/etoxi-karbonil/-imino-metilén)-piperazin-l-il ]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-S-metil-3(2H)-piridazinon (8) képletű vegyület előállítása 2,7 g (9,5 mmól) N-etoxi-karbonil-imidoszénsav-difenilésztert adunk 3,0 g (9,4 mmól) 6-[3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonból és 30 ml tetrahidrofuránból készített szuszpenzióba. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményitjük. A maradékot 40 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. Az elegyhez adunk 1,2 g (9,6 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint, és az elegyet 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot vákuumban betöményitjük, és a kapott maradékot szilikagélen G futtatószerrel kromatografáljuk. A narancsszínű poláris frakciót vákuumban betöményitjük, a maradékot 10 ml telített kálium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, és a vizes fázist 3x10 ml izopropanollal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat kálium-karbonáttal víztelenítjük, szűrjük és vákuumban betöményitjük. igy 3,83 g (75%) narancssárga amorf szilárd anyagot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
