201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 201059 B

12

a) 6-{4-[4-(Benzoil-amino-tiokarbonil)-piperazin -l-il]-3-nitro-fenil}-4,5- dihi dro-5-me til-3( 2H)-piridazinon

52,4 g (0,165 mól) 6-[4-(l-piperazinil)-3- -nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-pirida- 5 zinont 1200 ml 1,4-dioxánban szobahőmérsékleten 27,0 g (0,165 mól) benzoil-izotiocianáttal elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet 700 ml-re vákuumban betörné- ^ nyitjük, és hagyjuk kikristályosodni. A reakcióelegyet leszivatjuk, ily módon 76,05 g (96X kitermelés) narancssárga kristályt ka-propil-aminnal és 10 ml piridinnel 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk.

A reakcióelegyhez adunk 10 ml 10X-os vizes kálium-karbonát oldatot, majd 50 ml kloroform/metanol (80/20 térfogat/térfogat) eleggyel extraháljuk. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz adunk 20 ml etanolt. A cím szerinti vegyület sárga porként kristályosodik ki.

Kitermelés: 1,4 g (75X)

Op.: 225-226 °C.

C22H29N9O3 (467,54)

Rf=0,38 (D futtatószer) íH-NMR adatok

punk.

15

(DMSO-ds belső

=1,06

(d)

3H

Op.: 174,5-177 °C

standardként TMSj

1,83

(q)

2H

C23H24N6O4S (480,55)

2,25

(d)

1H

Rf=0,58 (B futtatószer)

2,56

(t)

2H

2,71

(dd)

1H

20

3,24

(m)

6H

b) 6-{4-[4-(Amino-tiokarbonil)-piperazin-l-il)-3,42

(m)

1H-3-nitro-fenü]~4,S-dihidro-5-metil-3(2H)-pi-3,58

(m)

4H

ridazinon

6,63

(s)

1H

7,37

(d)

1H

66,6 g (0,139 mól), az a) lépésben kapott

25

7,59

(s)

1H

vegyületet 1200 ml metanolban és 150 ml vízben 20,6 g (0,156 mól) kálium-karbonát jelen7,4-8,4

(széles)

2H,

létében visszafolyató hűtő alatt forralunk.

(DíO-val kicserélhet

12 óra múlva a reakcióelegyről 500 ml

7,99

(dd)

1H

metanolt ledesztillálunk, és hagyjuk a reak30

8,21

(d)

1H

cióelegyet szobahőmérsékletre hűlni. 35,5 g

11,05

(s)

1H

(68X kitermelés) termék kristályosodik ki. A

11,8

(széles)

1H

vöröses narancssárga kristályok olvadáspontja 238,0-239,5 °C.

C16H20N6O3S (376,44)

Rf=0,62 (F futtatószer)

35

(DíO-val kicserélhető, ppm)

4. Példa

c) 6-{4-[4-(Metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenü}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon-hidrojodid

N1 -[3- (lH-Imidazol-4-il)-propil J-ífi ~[4~ (4-me- 40 til-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2- -nitro-fenil ]-guanidin

42,4 g (0,113 mól) b) lépésben kapott vegyületet szuszpéndálunk 300 ml dimetil-formamidban, és cseppenként hozzáadunk 45 20 ml dimetil-formamidban oldott 8,0 ml (0,127 mól) metil-jodidot.

A tiszta oldatot 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük.

Vákuumban a dimetil-formamidot ledesz- 50 tilláljuk, Így vörös olaj marad vissza. Az olajból 200 ml etanol hozzáadása után 52,7 g (90X) narancssárga szilárd anyag kristályosodik ki.

Op.: 179,8-181,3 °C. 55

C17H23INO3S (518,37)

Rf=0,58 (F futtatószer)

d) 6-[4-[4-(3-/lH-Imidazol-4-il/-propil-atnino- 60 -imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro- fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon

(4) képletű vegyület

a) Ni-Benzoil-tß-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahi dro-piri dazin-3-ü ) -2-ni tro-fenil]- tiokarbamid

10,0 g (40,3 mmól) 6-(4-amino-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont

7,2 g (44,3 mmól) benzoil-izotiocianáttal 300 ml dioxánban 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert vákuumban leszivatjuk, és a maradékot 200 ml etanollal 30 percig visszáfolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd leszivatjuk, és ily módon 14,0 g (84X) narancssárga port kapunk.

Op.: 204,9-205,4 °C.

C19H17N5O4S (411,44)

Rf=0,69 (A futtatószer)

2,07 g (4 mmól) c) lépésben kapott vegyületet 0,50 g (4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)- 65

8