201059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201059 B 8 konyhasó/etanol oldatot, amelynek koncentrációja 10-*-IO-8 mól/liter volt. A perfundálást ezzel az oldattal állandó 60 Hgmm perfúziós nyomásnál végeztük. b) Mérési értékek Példa száma Koncentráció (mól/1) A kimenő jelet tekintve tapasztalt összehúzódási növekedés LV dp/dt 1. 10-« + 90% 10-5 +100% 3. 10-6 + 50% 10-5 +100% 5. IO-5 +200% 6. 10-7 + 67% 10-« +220% 2. Narkotizált tengerimalacoknál tapasztalt hemodinamikuB h«+An (i. v . «lltalmatÁ«) aj Módszer 1,5 g/k'g koncentrációban uretánt alkalmaztunk tengerimalacok narkotizálására. A légcsőbe kanült helyeztünk a légzési térfogat ellenőrzésére. Mindkét karotidot sebészeti úton szabaddá tettük, majd a jobb oldali karotiszon keresztül tip-katétert (3F) bevezettünk, amelyet folytonos nyomásregisztrálás közben az aorta aszcendenszen keresztül a bal oldali szivkamrába vezettünk. Az aorta billentyűn történő sikeres áthatolás felismerhető a jellegzetes baloldali szivkamra nyomás gór béjérőL A baloldali karotiszon keresztül az aorta Ívbe egy termisztor érzékelőt (3F, F. Edwards) toltunk, hogy a termodilúciót mérjük. A termisztor érzékelőnek egyidejűleg van egy kimenete az artériális vérnyomásregisztrálóhoz. Hideg injektáló oldat adagolásához (0,2 ml, 0,9%-os nátrium-klorid, 15 °C) a jobb oldali Vena jugularis-on keresztül a jobb oldali pitvar elé katétert helyeztünk. Minden anyagot fiziológiás konyhasó oldatban feloldottunk, és azokat a baloldali Vena jugularis-on keresztül 0,02 ml/perc infúziós áramlási sebességgel adagoltunk, az adagolás hemodimanikus stabilizálás után és ß-blokád (metoprolol 2 mg/kg i. m.) alkalmazása közben történik. Az összes keringési paramétert folytonosan regisztráljuk. Az összehúzódást (dp/dt) térfogatgőrbéről számoljuk. 6 b) Mérési értékek Példa száma Adag Mg/kg/perc Az összehúzódás maximális növekedése LV dp/dt 1. 5 +100% 2. 10 + 90% 6. 5 +200% A találmányt a következő példákkal szemléltetjük. A közbenső termékeket rutinszerűen, vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőriztük (tisztaság megállapítása), amelynek során kimutatáshoz UV-fényt, valamint porlasztó reagenst, így például B kéksó/nátronlúgot alkalmaztunk. A preparativ kromatog ráfiéhoz szilikagélt alkalmaztunk (Merck termék, 7734 és 7749 cikkszámú szilikagél). A vékonyréteg-kromatográfiát szilikagél fólián Polygram SYL G/UV254 (Machery-Nagel) végeztük. Eluálószerként a következő oldószer elegyet alkalmaztuk: A diklór-metán/metanol 95:5 B diklór-metán/metanol/ 90:7:3 /tömény ammónia C diklór-metán/metanol/ 95:13:2 /tömény ammónia D etil-acetát/puffer* 50:50 E etil-acetát/puffer* 60:40 F etil-acetát/metanol/ 80:18:2 /tömény ammónia G etil-acetát/puffer* 70:30 H diklór-metán/metanol 90:10 * Puffer: metanol/ammónium-kloriddal telitett tömény ammónia 95:5 1. Példa Ní-[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-fP-{2-[4-(4--metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etil}-guanidin (1) képletű vegyület a) N1-Benzoil-tfi-{2-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6--tetrahidro-piridazin~3-il)-2-nitro-anilino]-etilj-tiokarbamid 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk 5,0 g (17,1 mmól) N-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6- -tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-etilén-diamint, és a szuszpenzióhoz adunk 2,8 g (17,1 mmól) benzoil-izotiocianátot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A kiváló szilárd anyagot leszivatjuk, acetonitrillel mossuk, és 100 ml etanollal felforraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd leszivatjuk, ily módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 '50 55 60 65
