201058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos tiometil- és szulfinil-metil-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
15 HU 201058 B 16 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből néhány jellegzetes vegyületet gyógyászati hatás és toxikológiai vizsgálatának vetettünk alá, amelynek eredményeit a továbbiakban megadjuk. Összehasonlító vegyületként a cimetidint és az omeprazolt alkalmaztuk, amelyek az új, elválasztást gátló hatású protonszívó inhibitorok vegyületcsoportjának tagjai. Egyszeri adagolás után tapasztalt toxikusság A vizsgálatot IVA-.NMRI (SPF) egerekkel végeztük. Az egereket a vizsgálat előtt 18 óra hosszat koplaltattuk, mialatt vizet tetszés szerint fogyasztottak. A vegyületeket orálisan adagoltuk állandó mennyiségben 0,2% vizes Tween 80 oldatban készített készítményként (10 ml/kg). A kezelés után 7 nap múlva tapasztalt pusztulásból logaritmikus diagram-papíron meghatároztuk az LDso értéket [Litchfield, J. T. és Wilcoxon, F.: A Simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)]. Vegyületek Kód (CHF) Akut toxikusság (LD50-nek megfelelő dózis mg/kg p.o) X 1376 14Ó0 XI 1742 450 XIX 1477 1000 XXI 1454 900 XXII 1446 1000 XXIV 1450 2000 XXIX 1740 »2000 LI 1750 750 Omeprazol HC1 1400 Elválasztást gátló hatás - Shay fekély A (I) általános kópletű vegyületeknek a gyomorsav elválasztásra kifejtett gátló hatását olyan patkányoknál vizsgáltuk, amelyeknél a gasztroduodenális elágazást elkötöttük és így hiperszekréciót provokáltunk. Az eljárást Shay által leirt módszer alapján végeztük (Shay H. és mtsai, Gastroenterology 5, 43-61, 1945). Him CD (Charles River) patkányokat vizsgáltunk, amelyek testtömege több volt, mint 180 g, és amelyeket standard diétával tápláltunk, és mielőtt elkezdtük volna a kísérletet, legalább öt napig állandó hőmérsékleten, valamint állandó relativ páratartalomnál tartottuk. Ezután az állatokat 24 órán keresztül koplaltattuk, mialatt vizet tetszés szerint fogyasztottak. Ez idő elég volt ahhoz, hogy a gyomor jól kiürüljön. Ezután enyhe éteres anesztézia mellett hasmetszést végeztünk, és így lehetővé vált, hogy a gasztroduodenális elágazási helyhez olyan közel, amennyire csak lehet, a gyomorkaput elkössük. Az elkötés után két óra múlva az állatokat nagy dózis éterrel elpusztítottuk, és a gyomrukat eltávolítottuk. A gyomor tartalmát kivettük, majd gézen leszűrtük és vizsgálati csőbe helyeztük, és 3000 x g-n 15 percig centrifugáltuk. A felülúszóból kiértékeltük a következő paramétereket: térfogat (ml); pH; Moore táblázat alapján pH-t H* juEq-ba alakítással szabadsav meghatározás (Ann. New York Acad. Sei. 1967, 866-874); titrálható savasság (adott mennyiség titrálása 0,02 n NaOH oldattal, amikor is indikátorként fenolftaleint alkalmaztunk). A szabad és a titrálható sav koncentrációt megszoroztuk a megfelelő elválasztási térfogattal, és igy a két órás elkötési idő alatt elválasztott sósav hozamot kaptuk. A vizsgálat során felhasznált vegyületeket vagy intraduodenálisan 0,5%-os methocel oldatba szuszpendálva 5 ml/kg dózisban adagoltuk közvetlenül a gyomorkapu elkötés után, vagy intravénásán 1 ml/kg) 0,5 M metán-szulfonsav oldatban oldva az elkötés pillanatában. A kontroll állatokat csak oldószerrel tápláltuk, amikor is 5 ml/kg és 1 ml/kg dózist intraduodenálisan, illetve intravénásán adagoltunk. Az eredményt a kontrolloknál a gyomorkapu elkötésével tapasztalt hiperszekréció gátlásának %-ában adtuk meg. A kapott eredményeket a 3. táblázatban közöljük:-ED50 (umól/kg): A dózis-hatás görbe lineáris szakaszán az egyensúly kialakulás alapján számított érték, a diagramot a vizsgált vegyületek térfogata és a szabad és titrálható savasság alapján készítettük.- A valódi aktivitás (a) és a hatásos arány: (amelyeket az omeprazollal hasonlítottunk össze, kiszámítottuk az átlagos EDso-t a vizsgált vegyületek mindhárom paraméterére a kontroll vegyületek átlagos EDso-éhez viszonyítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10
