201057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-3-(piperazinil-alkil)-1H,3H-pirimidin-2,4-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201057 B 14 Szám 5-HTia 5-HTz Szám 5-HTia 5-HTz 1 0.019 0.115 15 0.085 0.226 2 0.0097 0.08 16 Ó.002 0.07 3 0.009 0.133 17 0.002 0.07 4 0.001 0.115 18 0.0026 0.058 5 0.009 0.117 19 0.009 0.061 6 0.012 0.094 20 0.0048 0.055 7 0.041 0.46 21 0.066 0.071 8 0.713 1.42 22 0.014 0.134 9 0.005 0.466 23 0.023 0.222 10 0.018 0.237 24 0.021 0.223 11 0.0012 0.043 25 0.0017 0.057 12 0.008 0.214 26 0.013 0.027 13 0.0055 0.086 27 0.022 0.137 14 0.013 0.213 28 0.002 0.055 A központi idegrendszerre gyakorolt hatás mérését H. Depoortere, Sleep 1976, 3. Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976 358-361 [Karger, Bázel (1977)] irodalmi helyen ismertetett módszere alapján végeztük. A macskák PGO (ponto-geniculo-occipitalis) pontjain határoztuk meg a találmány szerinti vegyületek hatását rezerpin beadása után (PGO-R teszt). A vizsgálandó vegyületeket kumulált dózisokkal adagoltuk, (0,001-3 mg/kg intravénásán) 30 perces intervallumokban, 4 órával 0,75 mg/kg rezerpin intraperitoneális beadása után, kurarizált macskáknak, mesterséges lélegeztetés közben. Az elektroenkefalográfiás és fázisos (PGO-R pontok) aktivitást a kortikális és a mély (a ganglion geniculi) elektródok segítségével határoztuk meg. Minden egyes vizsgált vegyület esetében meghatároztuk a PGO pontok számának a csökkenését, majd a EDso értékét, vagyis azt a hatásos adagot, amely ezeknek a pontoknak a számát 50%-kal csökkentette. A találmány szerinti vegyületek EDso értéke intravénásán adagolva 0,09 és 3 mg/kg közötti. A találmány szerinti vegyületek globális cerebrális ischémiára gyakorolt hatását is megvizsgáltuk egerekben. Az ischémiát szívmegállás kisérte, amennyiben magnézium-klorid injekciót adtunk gyorsan egereknek. A vizsgálat során minden egyes egérnél .a túlélési időt" meghatároztuk, vagyis azt az intervallumot, amely a magnézium-klorid injekció beadása és a megfigyelhető utolsó légzési mozgás között telt el. Ez utóbbi mozgást, mint a központi idegrendszer utolsó funkcióját értékeltük. A légzés kb. 19 másodperccel szűnt meg a magnézium-klorid injekció beadása után. Charles River CD 1 törzshöz tartozó hím egereket vizsgáltunk, csoportonként tízet. A vizsgálat előtt tetszésük szerint fogyasztották a táplálékot és a folyadékot. A túlélési időt 10 perccel az új vegyület intraperitoneális beadása után mértük. Az eredményeket a vegyületet kapott 10 egér túlélési idejéből és a folyékony vivőanyagot kapott 10 egér túlélési idejéből határoztuk meg. A túlélési idő változásénak és a vegyületek dózisának arányét grafikusan ábrázoltuk szemilogaritmusos 20 görbén. Ez a görbe lehetővé teszi a 3 másodperces hatásos dózis (EDa) kiszámítását, tehát azt a dózist mg/kg-ban, amely 3 másodperccel növeli a túlélési időt, összehasonlítva a 25 nem kezelt, 10 kontroliegérhez képest. A 3 másodperces túlélési idő statisztikailag szignifikáns és reprodukálható. A találmány szerinti eljárással előállított legjobb vegyületek EDs értéke 5 mg/kg 30 nagyságrendű intraperitoneális alkalmazásakor. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek affinitása és szelektivitása rendkívül nagy az 35 5-HTu típusú szerotoninerg receptorokhoz in vitro. A kísérletek szerint ezen receptorok szintjén a vegyületek hatásosak vagy részlegesen hatásosak in vivo. A találmány szerinti vegyületeket mind- 40 azon megbetegedések ellen alkalmazhatjuk, amelyek az 5-HTia típusú szerotoninerg receptorok működésével függnek össze közvetlenül vagy közvetett módon, például pszihotikus állapotokban (skizofrénia) depressziv 45 állapotban, anxietás esetén, alvászavarokban, szexuális viselkedési zavarokban, táplálkozási zavarok szabályozáséra, valamint vaszkuláris és kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, mint például migrénben és magas 50 vérnyomásban szenvedő betegek esetén. A különböző gyógyszerformákat elöállithatjuk mind orális, mind pedig parenterális alkalmazásra, a szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, amelyek lehetővé te- 55 szik a napi 1-1000 mg-os adagolást. 60 65 9
