201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201056 B 10 vegyület O-alkilezését könnyen oxidálható csoporttal végezzük, így például 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-metil-csoporttal, és a kapott vegyületet alkalmas szerves oldószerben, Így például dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban keverjük, bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátokat, hidrogén-kar honátokat, hidroxidokat, alkoxidokat vagy amidokat alkalmazunk. Az (I-b-1) általános képletü vegyületek (XIV) általános képletü vegyületekkel való N-alkilezését ismert módon végezzük, például úgy, hogy a kiindulási anyagokat előnyösen kissé emelt hőmérsékleten, alkalmas szerves oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként például poláros aprotikus oldószert, például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot alkalmazunk, alkalmas bázis, igy például alkálifém-hidrid, -hidroxid, -karbonát vagy -amid jelenlétében. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletü vegyületeket egymásba is átalakíthatjuk a szakterületen ismert transzformálási reakciókkal. Néhány ilyen reakciót a következőkben részletesen ismertetünk, melyeknek csak egy része tartozik a találmány oltalmi köréhez. Olyan (I) általános képletü vegyületet, amely észtercsoportot tartalmaz, a megfelelő savvá alakíthatjuk ismert elszappanosítási reakcióval, például úgy, hogy a kiindulási vegyületet vizes lúgoldattal, vagy vizes sav oldattal reagáltatjuk. Fordítottan úgy járunk el, hogy karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet ismert észterifikálási reakcióval észtercsoporttá alakíthatunk, például úgy, hogy a karbonsavat a megfelelő alkanollal reagáltatjuk, vagy pedig a karbonsavat és az alkanolt észtercsoport képzésére alkalmas reagens jelenlétében, igy például diciklohexil-karbodiimid, 2-klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatjuk. Olyan (I) általános képletü vegyületet, amely formilcsoportot tartalmaz, a megfelelő oximvegyületté alakíthatjuk például úgy, hogy a kiindulási vegyületet hidroxil-aminnal vagy annak savaddíciós sójával reagáltatjuk alkalmas oldószerben. Oldószerként például vizet, rövidszénláncú alkanolt vagy étert használunk, bázis, igy például alkálifém-hidroxid-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében. Alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő alkenílcsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk katalitikus hidrogénezéssel. A katalitikus hidrogénezést alkalmas inert oldószerben, ismert módon végezzük, katalizátorként például szénhordozós palládiumot, vagy szénhordozós platina katalizátort alkalmazunk. Olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, olyan vegyületté alakíthatunk, amelynek képletében R3 jelentése nitrocsoport. A reakciót általában salétromsavas kezeléssel végezzük, a megfelelő sav, például kénsav vagy ecetsav és ecetsav-anhidrid elegyének jelenlétében. A (I) általános képletü vegyületek bázikus karakterűek, és ily módon gyógyászatiig elfogadható nem toxikus savakkal savaddiciós sókká alakíthatjuk. Savként a reakciónál péládul a kővetkező savakat alkalmazhatjuk: szervetlen savak, például hidrogén-halogén-savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, szerves savak, így például ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, etán-disav, propán-disav, bután-disav, (Z)-2-bután-disav, (E)-2-bután-disav, 2- -hidroxi-bután-disav, 2,3-dihidroxi-bután-disav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metiibenzol-szulfonsav, ciklohexán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4- -amino-2-hidroxi-benzoesav. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Néhány ilyen reakciót a következőkben részletesen ismertetünk. A (II) általános képletnek megfelelő vegyületet például a J reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozattal állíthatjuk elő. Egy (XVI) általános képletnek megfelelő aldehidet vagy ketont megfelelő redukálószer alkalmazásával, igy például alumínium- vagy bór-hidrid vagy komplex hidridek, például lítium—aluminium—hidrid, nótrium-bór-hidrid alkalmazásával redukálunk, amikor is (XVII) általános képletü alkoholt nyerünk, amelyet ezután a (VI-c-1) általános képletü benztriazollá alakítunk, az előzőekben a (XI)—»(I-c-1) reakciónál leírtak szerint eljárva. Kívánt esetben a kapott benztriazol-vegyületet még tovább alakíthatjuk a megfelelő (VI-c-2), (VI— -b-1) vagy (VI—b—2) általános képletü vegyületekké. Ezen reakciókat az előzőekben a (I-c-1)—> (I-c-2), (I-c-1)—> (I-b-1) és (I—b— -1)—-^(I-b-2) reakcióknál leírtak szerint végezzük. Az olyan (II) általános képletü vegyületet, amelynek képletében W jelentése lehasadó csoport, ezután úgy állítjuk elő, hogy a hidroxi-csoportot reakcióképes észtercsoporttá alakítjuk a szakterületen ismert módszerek alkalmazásával. A halogenid-vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletü vegyületeket a megfelelő halogénezőszerrel, így például t.ionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, pentaklór-foszforánnal, pentabróm-foszforánnal, foszforil-kloriddal, sósavval, hidrogén-bromiddal reagáltatjuk. Amennyiben a lehasadó csoport jódatom, az ilyen vegyületeket a megfelelő klorid- vagy bromid-vegyületből állítjuk elő, úgy, hogy a halogénatomot jódatommal helyettesítjük. Más egyéb reakcióképes észter-vegyületet, igy például metán-szulfonátot, vagy 4-metil-benzol-szulfonátot úgy állítunk elő, hogy az alkohol-csoportot a megfelelő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
