201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 201056 B 28 8. Példa 245 g oC-(4-klói—fonil)-l-metil-lH-benzotriazol-6-nietanol és 1500 g hidrogén-broiniil ecetsavas oldatát 2,5 órán át 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd betömény ltjuk 60 °0-on, és a visszamaradó anyagot diklór— -metánnal elkeverjük. A maradékot 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, szárítjuk, mennyisége 285 g (76,6%) 6-[oC-bróm-(4-klór-fenil)-metil]- 1-metil-lH-benzotriazol-monohidrobromid (130. kiindulási vegyidet). 9. Példa a) 58,1 g (4-klór-3-nitro-fenil)-fenil-rnetanont feloldunk 240 g metanolban, és kis részletekben hozzáadunk 4,4 g nátrium-tetrahidroborátot. A reakció befejeződése után a keverést 30 percen át. szobahőmérsékleten még folytatjuk, majd a keveréket betöményítjük, a maradékot vízben oldjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, betömény ltjuk, a visszamaradó anyag 58 g (99,9%) oC-fenil-4-klór-3-nitro-benzol-metanol (131. kiindulási vegyidet). b) 58 g oC-fenil-4-klór-3-nitro-benzol-metanolt elkeverünk 450 g 48%-os vizes hidrogén-bromid oldattal, 45 percen át viszszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ily módon 71,4 g (99,3%) 4-(oC-bróm-fenil-metil)-l-klór-2-nitro-benzolt nyerünk (132. kiindulási vegyidet). c) 31,9 g 4-(oC-bróni-fenil-metil)-l-klór- 2-nitro-benzolt elkeverünk 49,3 g 4-metil-lH-imidazollal és 120 g acetonitrillel, 24 órán át visszafolyatás mellett keverjük, majd betörnényitjük, a koncentrátumot 150 g vízben feloldjuk, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, t.riklór-metán/metanol/metanol ammóniával telítve, 98:1:1), a kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot etán-dioát, sóvá alakítjuk 80 g 2-propanollal. A kapott sót leszűrjük, 2-propanollal mossuk, szárítjuk, amikor is 22,8 g (54,5%) l-[a,'-(4-klór-3-nitrofenil)-fenil-metil)-4-metil-lH-imidazol-etán-dioátot (1:1) nyerünk. Op.: 105 °C. (133. kiindulási vegyület). A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: l-[cC-(4-klór-3-mtro-fenil)-metil]-lH-imidazol; op.: 81,7 °C (134. kiindulási anyag); l-[o.-(3-klór-3-nitro-fenil)-fenil-metil]-lH-imidazol; (135. kiindulási anyag); l-[cC-(4-klór-3-nitro-fenil)~fenil-metil]-lH-imidazol; (136. kiindulási vegyület); l-[(4-klór-3-n il.ro- fenil)-metil]-2~metil-lH-imidazol; op.: 102 °C (137. kiindulási vegyület); l-[oC-(4-klór-3-nitro-fenil)-fenil-metil]-5-metil-lH-imidazol; op.: 164 °C (138. kiindulási vegyület); 1 — [ (3—klói— fend)-(4-metoxi-3-nitro- fend )-metil]-lH-imidazol; (139. kiindulási vegyület); és l-[ (3-klór-4-nitro- fend)-(4-klór-fend )-metil]-lH-imidazol-etán-dioát (1:1) (140. kiindulási vegyület). 10. Példa 10 g oC-metil-4-klór-3~nitro-benzol-metanolt feloldunk 90 g tetrahidrofuránban, keverés közben hozzáadunk 8 g l,l’-karbonil-bisz[ lH-imidazolt], 4 órán át visszaf olyatás mellett melegítjük, majd a tetrahidrofurános réteget betöményítjük. Hozzáadunk 90 g inetil-benzolt, a reakciókeveréket 75 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd a reakciókeveréket belöményitjük, és a maradékot vízben oldjuk. A kapott anyagot ammónium-hidroxid oldattal elkeverjük, a kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extrák Luniol. száritjuk, szűrjük, és betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk (szilikagél, triklór-inetán/metanol, ammóniával telítve, 95:5), majd az első frakciót levesszük, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 85 g l,l’-oxi-bisz-eténból kikristályositjuk, a terméket leszűrjük, szárítjuk, amikor is 4,2 g (33,3%) l-[l-(4-klór-3-nitrofenil)-etil]-lH-imidazolt nyerünk (141. kiindulási vegyület). 11. Példa 2,52 g 4H-l,2,4-triazol-4-amint elkeverünk 8 g 4-klór-3-nitrobenzol-metanol-metánszulfonát(észter)-rel és 40 g acetonitrillel, és a keverést, még 3 órán át visszafolyatás mellett folytatjuk. Ezután, a keveréket lehűtjük, a terméket szűrjük, acetonitrillel mossuk, szárítjuk, amikor is 9,9 g (94%) 4-amino-l-[(4-klór-3-nitrofenil)-metil]-l,2,4-triazolium-metánszulfonátol nyerünk. Op.: 163,9 °C (142. kiindulási vegyület). b) 8,75 g 4-amino-l-[(4-klór-3-nitrofenil)—metil ]—1,2,1-triazólium-metánszulfonátot feloldunk 85 g In sósavban, hozzáadunk 7,15 g 50%-os foszfinsavat, majd jéggel lehűtjük, és 3,5 g 15 g vízben oldott nátrium-nitril.et adagolunk hozzá. A kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, feleslegben koncentrált ammónium-hidroxidot adagolunk hozzá, és a keverést 15 percen át folytatjuk. A terméket ezután szűrjük, vízzel mossuk, 2-propanol és 2,2’-oxi-bisz-propánból kikristályosítjuk, majd a terméket le5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
