201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201056 B 2 A találmány tárgya eljárás (lH-azol-l-il-metil)-szubsztituált benztriazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A technika állása szerint nagy számú 5 azol-származékok ismertek mint gombaellenes szerek. Az utóbbi időben egy sor imidazol-származékot ismertettek - például mikonazol, klotrimazol és ketokonazol amelyek széles hatásspektrummal rendelkeznek különböző 10 élesztőgombák, dermatofitok és dimorfus gombákkal szemben, és gátolják az aromatáz enzim működését [Biochemical Pharmacology, 34, 1087 (1985)]. Hasonló azolszármazékokat ismertetnek a 15 4 602 025 és 4 609 666. számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a 165 781. számú, közzétett európai szabadalmi bejelentésben, amely vegyületek aromatáz gátló hatásuk révén előnyösen alkalmazhatók 20 ösztrogén-függő betegségek kezelésére. A 4 410 539. számú amerikai egyesület államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (lH-imidazol-l-il-metil)-szubsztituált indolszármazékok tromboxán szintetáz-gátló hatás- 25 sál rendelkeznek. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonban eltérnek a fentiek szerinti vegyületektöl azzal, hogy benztriazol-származékot tartalmaznak és részben 30 azzal, hogy aromatáz enzim működését gátló hatásuk van. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek ily módon előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban emlősöknél ösztrogén hormon-függő betegségek kezelésére. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható benztriazol-származékokat az (I) általános képlettel írjuk le. A képletben -A^A^A^A4- jelentése valamely következő csoport, 40-CH=N-CH=CH- (a-1),-CH=N-CH=N- (a-2) vagy -CH=N-N=CH~ (a-3), R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, 45 R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 2-5 szénatomos alkinil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, naf- 50 til—, piridil-, imidazolil- vagy tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, 55 -(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil- vagy hidroxi-imino-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, 60 R2 jelentés hidrogénatom, adott esetben egyszeresen fenil-, monohalogén-fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxil- vagy tienilcsoporttal helyettesített 65 1- 8 szénatomos alkilcsoport, 2- 5 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, biciklo[2.2.1]heptán-2-il-, 2,3-dihidro-lH-indenil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, hidroxil-, adott esetben fenilcsoporttal egyszeresen szubsztituált 2-5 szénatomos alkenil-oxi-, 2-5 szénatomos alkinil-oxi-, pirimidinil-oxi-, difenil-metoxi-, 1- -(1-4 szénatomos alkil)-4-piperidinil-oxi- vagy adott esetben valamely következő csoporttal egyszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkoxicsoport: halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di— (1—4 szénatomos alkil)-amino-, trifluormetil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenoxi-, fenil-tio-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, piridil-, tienil-, naftil—, egy 2,3-dihidro-l,4-benzdioxinil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lH-benzimidazolil—, 1,1 ’—bifenil—4—il—, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolilvag'y adott esetben egyszeresen 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak, valamint geometriai izomerjeinek előállítási eljárása is. Az (I) általános képletben a halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az 1-5 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes- vagy elágazóláncú telített, 1-5 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, így például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil-, butil- vagy pentil-csoport. Az 1-8 szénatoraos alkilcsoport magában foglalja a fentiekben felsorolt alkilcsoportot, továbbbá a 6-8 szénatomos homológokat. A 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport lehet például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoport. A 2-5 szénatomos alkenilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoport, amely 2-5 szénatomot és egy kettőskötést tartalmaz, így például etenil-, 2-propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-butenil-csoport. A 2-5 szénatomos alkinilcsoport jelentése egyenes vagy elágazóláncú, egy hármaskötést és 2-5 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoport, így például 2-propinil-, 2-butinil-, 3- -butinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 4-pentinil-csoport. Ha a 2-5 szénatomos alkenil- vagy 3
