201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B 9 10 helyettesíthetjük a nitrogénatomon. így pl. egy hidroxi-alkil-csoportot oly módon vihetünk be, hogy a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyütetet pl. alkálifém-hidriddel (pl. nátrium-hidriddel) történő kezeléssel alkálifém-származékká (pl. nátriumszármazékká) alakítunk, majd ezt a kapott származékot hidroxialkil-csoport bevitelére képes szerrel (pl. alkilénoxiddal, mint pl. propilén-oxiddal) kezelünk. Az R1 helyén lévő alkoxi-alkil-csoportot oly módon vihetjük be, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet sav (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében a megfelelő aldehid-dialkil-acetállal kezdjük. Az R1 helyén levő alkil- vagy fenilalkilcsoportot oly módon vihetjük be, hogy a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkil- vagy fenil-alkil-halogeniddel reagáltatjuk. A (iv)-(xxvi) eljárás szerint egy (I) általános képletű vegyületben levő reakcióképes helyettesítőt funkcionálisan módosítunk. Ezeket az átalakításokat ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukálhatunk, majd az aminocsoportot alkÚezhetjük vagy acilezhetjük. Egy amino-alkil-csQportot alkilezhetünk, acilezhetünk vagy szulfonilezhetünk. Egy alkil-tioalkil-csoportot alkil-szulfinil-alkil-csoporttá oxidálhatunk, míg az utóbbi csoportot alkü-szulfonilalkil-csoporttá oxidálhatjuk tovább. Egy alkoxikarbonil-alkil-csoportot karboxi-alkil-csoporttá szappanosíthatunk el, és ez utóbb) csoportot amidálhatjuk vagy észtere^etjük. Egy alkoxi-alkil-csoportot a megfelelő alkán-tiollal vagy tio-fenollal történő reagáltatással alkil-tio-alkil-, illetve fenil-tio-alkilcsoporttá alakíthatunk. Egy azido-alkil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel amino-alkil-csoporttá redukálhatunk és ezt a csoportot számos átalakításnak vetjük alá. így pl. az ayiipo-alkil-csoportból 1,1’- tiokarbonil-diimidazol segítségével izotiocianáto-alldl-csoportot képezhetünk- Az alkilcsoportban 2-5 szénatomot tartalmazó amino-alkil-csoportot W helyén -NH- csoportot tartalmazó (a) általános képletű csoporttá alakíthatunk a megfelelő heterociklikus vegyület reakcióképes származékával történő reagáltatás útján. Egy amino-C2-s alkilcsoportot továbbá (b) általános képletű csoporttá alakíthatunk, ahol (i) T jelentése -NH-; V jelentése = NH és Z jelentése aminocsoport; (ii) T jelentése -NH-; V jelentése =NN02 és Z jelentése aminocsoport; (iii) T jelentése -NH-; V jelentése = NCN és Z jelentése alkil-tio-csoport; vagy (iv) T jelentése -NH-; V jelentése = CHNO2 és Z jelentése alkil-tio-csoport. Az (i) esetben 3,5-dimetil-pirazol-l-karboxamidint, az (ii) esetben 3,5-dimetU-N2-nitro-l-pirazol-1-karboxamidot; az (iii) esetben dialkil-N-ciano-ditio-imino-karbonátot, míg a (iv) esetben 1,1- bisz(alkil-tio)-2-nitro-etilént alkalmazunk reagensként. További funkcionális átalakítás szerint az amino-C2-5 alkil-csoportot l,l’-karbonil-diimidazollal történő reagáltatással (c) általános képletű csoporttá vagy a megfelelő benzimidáttal végzett reagáltatással (d) általános képletű csoporttá alakítunk. Egy T helyén -NH- csoportot, V helyén =NCN vagy = CHNO2 csoportot és Z helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (b) általános képletű 5 csoportot ammóniával vagy mono- vagy dialkilaminnal történő reagáltatással a megfelelő, Z helyén amino-, monoalkil-amino- illetve dialkil-amino-csoportot tartalmazó (b) képletű csoporttá alakítunk. Egy izotiocianáto-alkil-csoportot ammóni- 10 ával történő kezeléssel T helyén -NH- csoportot, V helyén =S atomot és Z helyén aminocsoportot tartalmazó (b) képletű csoporttá alakítunk. Egy alkilkarbonil-oxi-alkil-csoportot hidroxi-alkil-csoporttá szappanosíthatunk el és ez utóbbi cso- 15 portot szokásos módon halogén-alkil- vagy alkilszulfonil-oxi-alkil-csoporttá alakíthatjuk. Egy hidroxi-alkil-csoportból oly módon képezhetünk amino-alkil-amino-alkil-csoportot, hogy a hidroxi-alkil-csoportot előbb trifluor-metán-szulfonsavan- 20 hidriddel kezeljük, majd a megfelelő diamino-alkánnal reagáltatjuk. Egy hidroxi-C2-5 alkil-csoportot előbb trifluor-metán-szulfonsavanhidriddel kezelve, majd megfelelő heterociklikus vegyülettel (pl. piridinnel) reagáltatva W helyén kötést tartal- 25 mazó (a) képletű csoportot kapunk. Egy alkilszulfonil-oxi-alkil-csoportot számos átalakításnak vethetünk alá. így pl. mono-, di- vagy trialkil-aminnal reagáltatva mono-, di- illetve tnalkil-amino-alkilcsoporttá; alkálifém-danidos kezeléssel dano-al- 30 kil-csoporttá; alkálifém-alkántiolát segítségével alkil-tio-alkil-csoporttá; vagy alkálifém-tio-alkanoilát felhasználásával alkanoil-tio-alkil-csoporttá alakíthatjuk. Egy alkil-szulfonil-oxi-C2-5 alkil-csoportot tiokarbamiddal reagáltatva T helyén -S- atomot, 35 V helyén =NH csoportot és Z helyén aminocsoportot tartalmazó (b) képletű csoporthoz jutunk. Egy ciano-alkil-csoportból ammóniával való kezeléssel amidino-alkil-csoportot; egy alkanoil-tio-alkil-csoportból vizes ammóniával merkapto-alkil- 40 csoportot; egy benziloxicsoporttal helyettesített fenilcsoportból hidrogenolízissel hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot képezhetünk. További funkdonális átalakításként egy (c) általános képletű csoportot alkoholos ammóniával tör- 45 ténő kezeléssel T helyén -NH- csoportot, V helyén =O atomot és Z helyén amino-csoportot tartalmazó (b) általános képletű csoporttá alakítunk. A (xxvii) eljárás szerint a gyógyászatiig alkalmas sók képzését önmagukban ismert módszerek- 50 kel végezhetjük el. A gyógyászatiig alkalmas sók szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval vagy kénsavval) vagy szerves savakkal (pl. ecetsavval, borkősavval, dtromsawal, fumársawal, maleinsawal, metán-szulfonsawal 55 vagy p-toluolszulfonsawal stb.) képezhetők. A sókat az (I) általános képletű vegyülettel és a megfelelő sav reakciójával állíthatjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános 60 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott (II) általános képletű vegyületben valamely reakdóképes szubsztituenst az (I) általános képle- 65 tű vegyületnél megadott módon funkdonálisan móképletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben R-R7 6
