201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B 95. példa 600 mg, a 21. példa szerint előállított vegyidet és 60 ml dildór-metán oldatához 237 mg piridint adunk. Az elegyet 5-10 °C-on 855 mg tnfluor-metán-szulfonsavanhidrid 15 ml diklór-metánnal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy órán át 5-10 °C-on állni hagyjuk, m$jd 944 mg 1,2-diamino-etán és 20 ml diklór-metán oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sziükagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányé kloroform/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. A gumiszerű maradékot 50 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 25 ml 1 mólos sósavat adunk, majd bepároljtyk- A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 221 mg 3-{l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-3-indolil}-4 -(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 190-193 °C. 96. példa 100 mg, az 58. példa szerint előállított vegyidet és 5 ml dunetil-szulfoxid oldatához 30 mg nátriummetántiolátot adunk. Az oldatot 30 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 52 mg 3-(l-metil-3- indolil)-4-{l-[3-(metil-tio)-propU]-3-indolil}-lH -pirrol-24-diont kapunk, op.: 222-224 °C. 97. példa 116 mg, a 96. példa szerint előállított vegyidet és 5 ml diklór-metán oldatához 0 aC-on 60 mg 85%-os m-klór-perbenzoesav és 5 ml diklór-metán oldatát adjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd egy órán át keveijük. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 84 mg racém-3- (l-metil-3-indolil)-4-[l-(3-metiJ-szulfinil-propil)- 3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 140 °C. 98. példa 90 mg, a 97. példa szerint előállított vegyidet és 5 ml diklór-metán oldatához 60 mg 85%-os m-klórperbenzoesav 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. Az oldatot 2 órán át keveijük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 25 mg 3-(l-metil- 3-indolil)-4-[l-(3-metil-szulfonil-propd)-3-indolil ] - lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 225-227 °C. 99. példa 838 mg, az 58. példa szerint előállított vegyidet és 15 ml dimetil-szulfoxid oldatához600 mg káíiumtio-acetátot adunk. Az oldatot 3 órán át keveijük, majd vízzel hígítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot sziükagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 723 mg 3-{l-[3-(acetil-tio)-propiI]-3-indolil} -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 210-213 °C. 37 100. példa 350 mg, a 99. példa szerint előállított vegyidét 20 ml 50%-os metanol/dimetil-formamid eleggyel képezett oldatához 0,5 ml 33%-os vizes ammóniumhidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 17 órán át keveijük, majd nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú etil-acetát/bexán eleggyel eluáljuk. 266 mg 3-[l-(3-merkapto-propi))-3-indoUl]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pir rol-2^5-diont kapunk, op,: 155-157 °C. 101. példa 0,71 g trifluor-metán-szulfonsavanhidridet 0,5 g, a 21. példa szerint előállított vegyidet és 10 ml piridin oldatához adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot sziükagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,11 g3-(l-metil-3-indolil)-4-{l-[3-(l-piridinio)-propil]-3-indoül}-lH-pirrol-2^-dion-trif luor-metánszulfonátot kapunk, op.: 87-88 °C. 102. példa A 26/a példa szerint előállított szabad bázist sziükagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. A 64., 66. és 75. példában kiindulási anyagként felhasznált megfelelő acetátot kapjuk. Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat és kapszulákat készíthetünk: 38 103. példa Komponens Mennyiség mg) tabletta (I) általános képletű vegyület 5,0 mg Laktóz 125,0 mg Kukoricakeményítő 75,0 mg Talkum 4,0 mg Magnézium-sztearáí 1,0 mg T abletta tömege: 210,0 mg 104. példa Komponens Mennyiség mg/kapszula (I) általános képletű vegyület 10,0 mg Laktóz 165,0 mg Kukoricakeményitő 20,0 mg Talkum 5,0 mg Kapszula töltőtömege 200,0 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű pirrol-származékok (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, fenil-, glükopiranozil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensek valamelyikével egyszeresen helyettesítve lehet: halo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
