201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B nátrium-metilát-oldathoz 315 mg 2-merkapto-piridin-N-oxidot és 200 mg, az 58. példa szerint előállított vegyületet adunk. A reakcióelegyet 55 °C-on 16 órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal kezeljük. A kapott szilárd anyagot 2 n nátrium-hidroxidoldattal, majd vízzel mossuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. 49 mg 2-[3-[3-[3-(l-metil-3-indolil)-2,5- dioxo-lH-pirrol-4-il]l-indolil]-propil-tio]-piridin -1-oxidot kapunk, op.: 165-167 °C. 63. példa 100 mg, az 50. példa szerint előállított vegyidet, 30 ml etanol, 2 ml dimetil-formamid és 40 ml telített etanolos ammónia-oldat elegyét 100 °C-on 16 órán át melegítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot sziiikagélen kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végzett eluálással tisztítjuk. 10 mg 3-[l-[3-(2-ciano-guanidino)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH- pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 168-170 °C. 64. példa 100 mg 3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-acetát 10 ml dimetil-szulfoxiddal képezett, egy ekvivalens többlet ecetsavat tartalmazó oldatához 35 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 36 mg 2-klór-3-nitro-piridint adunk. A reakcióelegyet 60 °C-on egy órán át, majd 100 °C-on 2 órán keresztül melegítjük. Az oldatot lehűlni hagyjuk, vizet adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, sziiikagélen kromatografáljuk és 1- 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel eluáljuk. A terméket hexán/etil-acetát elegyből végzett kristályosítással tovább tisztítjuk. 60 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(3-nitro-2-piridil-amino)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 218-220 °C. 65. példa A 64. példában ismertetett eljárással analóg módon 100 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyidet és 36 mg 2-klór-5-nitro-piridin reakciójával 45 mg 3-(l-metiI-3-indold)-4-[l-[3-(5-nitro-2-piridiI-ami no)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 245-247 °C. 66. példa 100 mg 3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-acetát (amely egy további ekvivalens ecetsavat tartalmaz), 75 mg 2- klór-pirimidin, 100 mg nátrium-karbonát és 100 ml dimetd-szulfoxid elegyét 80 °C-on 2 órán át keverjük. A lehűtött oldathoz 50 ml vizet adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, sziiikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklórmetán/metanol eleggyel eluáljuk. 60 mg 3-(l-metil-3- indolü)-4-[l-[3-(2-pirimidind-amino)-propü]-3- indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 214-215 °C. 67. példa 560 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyület 29 (amely két ekvivalens ecetsavat tartalmaz) 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 180 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 300 mg metil-4- benziloxi-benzimidát-hidrokloridot aduidé. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot sziiikagélen kromatografáljuk és 1-10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel eluáljuk. 275 mg 3-[l-[3-(4-benziloxi-a-imino-benzilamino)-propU]-3-indohl]-4-(l-mtil-3-indolil)-lH-p irrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, op.: 254-256 °C. A reakciónál felhasznált metil-4-benziloxi-benzimidát-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 560 mg 4-benziloxi-benzonitril, 16 ml tetrahidrofurán és 0,2 ml metanol oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd hidrogén-kloriddal telítjük és 4 °C-on 16 órán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 358 mg metil-4-benziloxi-benzimidát-hidrokloridot kapunk, op.: 179- 180 °C. 68. példa 93 mg metán-szulfonsavanhidridet 0,46 mól, az 55. példa szerint előállított vegyület és 25 ml diklórmetán oldatához adunk. Ezután 0,5 ml piridint adunk hozzá és a reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 160 mg 3-[l-[3-(metilszulfonil-oxi)-propil]-3-indolil]-4- (2-nitro-fenil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 177-178°C. 69. példa 150 mg, a 68. példa szerinti vegyület 15 ml etanollal képezett oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 50 mg tiokarbamidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáljuk és 20% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 10 mg 3-[l-[3-(amidmo-ti0)-pr°pil]-3-indolil]-4-(2-nitro -fenil)-lH-pirrol-2,5-dion-metánszulfonátot kapunk, op.: 164-165 °C. 70. példa 150 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-fenil-3-indolil)-furán-2^-dion, 30 ml dimetil-formamid és 10 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 80 °C-on 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 120 mg 3-(lmetil-3-indolil)-4-(l-fenil-3-indoül)-lH-pirrol-2, 5- diont kapunk, op.: 135-137 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 0,7 g oxalil-kloridot 1,0 g 1-fenil-indol és 50 ml diklór-metán oldatához adunk 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd vákuumban bepároljuk. A gumiszerfi maradékhoz 50 ml diklór-metánt, 1,4 g trietil-amint és 1,0 g l-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk és a reakcióele-30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
