201048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 2-tienil-oxi-ecetsav-származékok előállítására
HU 201048 B mossuk. Az egyesített vizes fázisokat kétszer 100- 100 ml éterrel mossuk, körülbelül 25 ml tömény hidrogén-kloriddal savassá tesszük és háromszor 150-150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklórmetános fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, 3 g aktív szénnel elegyítjük, szűrjük és bepároljuk. 33.3 g sötét vörösszínű olajat kapunk, a hozam az elméleti kitermelés 97,8%-a. A kapott olajat a következő művelet során minden további tisztítás nélkül használjuk fel. 2. példa 5-[2-(4-Klór-benzolszulfonil-amino)-etil]-2-tie nil-oxi-ecetsav 15 g (0,088 mól) ezüst-nitrátot adunk 90 ml desztillált vízhez és lassan, keverés közben 3,5 g (0,088 mól) nátrium-hidroxid 45 ml desztillált vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A keletkezett ezüst-oxid szuszpenziót még 10 percen át keverjük, a keletkezett csapadékot leszűrjük és többször desztillált vízzel mossuk. 4,0 g (0,011 mól) 4-klór-N-{2-/2-[5-(2-hidroxi)etoxi]-tienil/-etil}-benzolszulfonsav-amidot /(II) képletű vegyület/ 40 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidoldatban oldunk, a még nedves ezüst-oxidot hozzáadjuk és mechanikus keverés közben 80 °C-ra melegítjük. Három és fél órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és a keletkezett szuszpenziót Hyflon leszívatjuk, és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A tiszta nátrium-hidroxid-oldatot tömény hidrogén-kloriddal savassá tesszük és háromszor 80-80 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kétszer 50-50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, egyszer 50 ml éterrel mossuk és tömény hidrogén-kloriddal savassá tesszük. A vizes fázist kétszer 150-150 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket toluolban átkristályosítjuk. 1.3 g színtelen kristályokat kapunk, a hozam az elméleti kitermelés 31,7%-a. Op.: 125-127 °C (toluol). JH-NMR (CDCb), delta (ppm): 7,81,7,71,7,51, 7,42 (AB, 4H, B-H, Jab= 8,0Hz), 6,39,6,35, 6,10, 6,06 (AB, 2H, T-H3, T-H4, JAB = 3,8Hz), 4,85 (triplett; 1H, -NH-), 4,61 (szingulett; 2H, -O-CH2- COO-), 3,13 (triplett; 2H, N-CH2-, J = 6Hz), 2,80 (triplett; 2H, T-CH2-, J = 6Hz). “C-NMR (DMSO), delta (ppm): 169,0 (szingulett; -COOH), 161,9 (szingulett, B-Ci), 137,1 (szingulett; B-C4), 129,1 (dublett; B-C3, B-C5), 128,2 (dublett; B-C2, B-C6), 127,4 (T-Cs), 122,4 (dublett; T-C4), 105,1 (dublett; T-C3), 69,4 (triplett; 0-CH2- CO), 43,8 (triplett; -NH-CH2-) 29,9 (trilett; TCH2). A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 4-Klór- {2-/2-[5-(2-hidroxi)-etoxiJ-tienil/-etil}-b enzolszulfonsav-amid 18,9 g (0,137 mól) 2-(2-tienil-oxi)-etanolt adunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz és mintegy 50 mg p-toluolszulfonsavat oldunk benne. Ezt követően 14,2 g (0,169 mól) 3,4-dihidropiránt adunk hozzá és 8 órán át keverjük. -20 °C-ra lehűtjük és keverés közben 66 ml (0,165 mól) 2,5-mólos n-butil-líti-5 um/n-hexánnal készített oldatát adjuk hozzá úgy, hogy hőmérséklete ne emelkedjék -15 °C fölé. Majd szobahőmérsékletre hagyjuk félmelegedni és még egy órán át keverjük. Ezt követően 18 g (0,083 mól) N-(4-klór-benzolszulfonil)-aziridin [Markov, V.I. és Danileiko, D.A. Zh. Org. Khim. 1973 (6), 1357] 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml 2n vizes hidrogén-klorid-oldatba öntjük és háromszor 250-250 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes metanollal felvesszük, hidrogén-klorid 30%-os metanolos oldatának 10 ml-ével elegyítjük és 10 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Egy kanál nátrium-karbonátot adunk hozzá és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml lín, vizes nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml éter között megosztjuk és az éteres fázist 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat kétszer 50-50 ml éterrel mossuk, tömény hidrogén-kloriddal savassá teszszük és háromszor 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel elegyítjük, szűrjük és bepároljuk. 10,15 g szívós, sötét színű olajat kapunk. Ezt az erősen szennyezett nyersterméket kovasavgél 60- on átengedjük (100 g kovasavgél, eluálószer: etilacetát és petroléter elegye). 4,5 g színtelen kristályos anyagot kapunk, a hozam az elméleti kitermelés 15%-a. Op.: 85-87 °C (benzol). A példa Az antitrombotikus hatás vizsgálata 200-300 g testsúlyú, hím Wistar patkányokat pentobarbitál-nátriummal (60 mg/kg ip.) narkotizáltunk. Ezt követően az állatoknak intravénásán az 1. példa szerint előállított vegyületet (A vegyület), illetve Dazoxibent (B vegyület) (4-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-benzoesav-hidroklorid) fecskendeztünk be. A mezentérium kis vénáját kipreparáltuk, és egy mikroszkóp tárgyasztalához erősítettük kapcsokkal, amelyet állandóan fiziológiás konyhasó-oldattal öblítettünk, 2,5 ml/perc. Szupergrafit ionlézer (argonlézer) Coherent CR2 lézersugarát a vizsgálandó anyag befecskendezése után fél órával egy Leitz Orthoplan mikroszkóp interferenciakontraszt lencserendszerén (50x) át a kipreparált vénára irányítottuk, 1/30 másodperc időtartammal. A mikroszkóp lencserendszere alatt a kiindulási energia 0,18 wat volt. Amennyiben az első lézerlézió (lézer-impulzus) hatására trombus nem keletkezett, vagy ha a keletkezett trombus nem töltötte ki sem hosszában, sem szélességében az edény átmérőjét, további lézer impulzust adtunk, hogy olyan trombus keletkezzék, amely mind hosszában, mind pedig szélességében megfelel az ed íny átmérőjének. A lézerimpulzusok száma a mértéke a vizsgált vegyület antitrombotikus hatásának: minél nagyobb a lézerimpulzusok száma, azo .os edényát6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
