201048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 2-tienil-oxi-ecetsav-származékok előállítására
1 HÜ 201048 B 2 A találmány tárgya eljárás új, 2-tienil-oxi-ecetsav-származékok előállítására, amely vegyületek trombózisos megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. Antitrombózhisos hatású anyagok már hosszabb idő óta ismertek. így például az acetil-szalicilsav (aszpirin) nagy adagjai szintén antitrombotikus hatásúak, ezek a nagy adagok azonban számos esetben gasztritiszt okozhatnak. A szulfatált poliszacharidok, mint a heparin is, antitrombotikus hatásúak. Mivel ezek az anyagok vérzést idézhetnek elő, ezért alkalmazásuk a humán terápiában problémát okoz. Ismeretes, hogy azok a vegyületek, amelyek a tromboxán-A2-szintézist gátolják, illetve a tromboxán-A2-receptort blokkolják, antitrombotikus hatásúak. Ilyen vegyületeket ír le például a 4.602.016. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyben az antitrombotikus hatású fenoxi-alkilimidazol-származékokat ismertetik. Mivel ezeknek a vegyületeknek a farmakológiai hatásprofilját még nem vizsgálták meg és nem bizonyosodtak meg arról, hogy valóban alkalmazhatók-e a humán terápiában, ezért továbbra is fennáll az igény ój antitrombotikus vegyületek iránt. Azt találtuk, hogy bizonyos 2-tienil-oxi-ecctsavszármazékok a tromboxán-A2-receptorokat blokkolják. A találmány tárgya új, (I) általános képletű 2-ticnil-oxi-ecetsav-származékok és sóik előállítására vonatkozik, a képletben R jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű 2-tienil-oxi-ecetsav-származékokat és sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése a fenti, vizes, lúgos közegben ezüst-oxiddal savvá oxidálunk, és kívánt esetben az a) eljáráslépés szerint előállított (I) általános képletű szabad savat szervetlen vagy szerves bázissal gyógyászatban elfogadható sójává alakítunk át. A halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, elsősorban klóratom. A leírásban alkalmazott 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R jelentése fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport. Különösen előnyös vegyületek a következők: 5-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-2-tienil-oxiecelsav, 5-[4-(klór-benzolszulfonii-amino)-etil]-2-tienil-oxi-ecetsav. A találmány szerinti eljárás során a reagensek reagáltatásál a legelőnyösebben úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű szulfonamidalkoholt 0,5- 4,0 n, előnyösen 2-10 n alkálifém-hidroxid-oldatban oldunk, legalább két ekvivalens Ag20-dal elegyítünk, és a szuszpenziót keverés közben 75-85 °C-ra melegítjük. A reakció időtartama 2-3 óra. Az (I) általános képletű savakat a szokásos módon, szervetlen vagy szerves bázissal gyógyászatban alkalmazható sóivá alakíthatjuk úgy, hogy a fenti (I) általános képletű savakat megfelelő oldószerben, mint vízben vagy rövidszénláncú alifás alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban oldjuk, a kívánt bázis ekvivalens mennyiségét hozzáadjuk és alapos keveréséről gondoskodunk. A sóképződés befejeződését követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Adott esetben a sókat elkülönítés után átkristályosíthatjuk. Gyógyászatban alkalmazható sók például a fémsók, elsősorban alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, mint nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsó. Más gyógyászatban alkalmazható sók például a könnyen kristályosodó ammóniumsók. Ez utóbbiak ammónium-hidroxidból vagy szerves aminokból, mint mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú)alkil-, cikloalkil- vagy hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-aminokból, rövidszénláncú alkilcn-diaminokból vagy [hidroxi-(rövidszénláncú)alkil- vagy aril-(rövidszénláncú)alkil]-(rövidszénláncú)alkil-ammónium bázisokból, így metil-aminból, dietil-aminból, trietilaminból, diciklohexil-aminból, trietanol-aminból, etilén-diaminból, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánból, benzil-trimetil-ammónium-hidroxidból és hasonlókból vezethetők le. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismert termékekből kiindulva, önmagában ismert módon állíthatók elő. Elsősorban a 2/2 sz. rajz szerinti reakcióvázlat és a példákban szereplő specifikus adagok alapján szintetizálhatók. A képletrajzokon R jelentése a fenti. Az (I) általános képletű új vegyületek a tromboxán-A2-receptorokat blokkolják in vitro és in vivo. Az új vegyületeket farmakológiai tulajdonságaik alapján egyedül vagy más hatóanyagokkal összekeverve, a szokásos galenusi készítmények alakjában, gyógyszerként a tromboxán-A2 által előidézett megbetegedésekben, mint trombózisban, gyulladásos betegségekben, magas vérnyomás esetén, agyvérzésben, asztmában, sokkban, angina pectorisban alkalmazhatók. Az antitrombotikus hatás meghatározása céljából az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyület, az 5-[2-(benzolszulfonil-amino)-etil]-2-tienil-oxiecetsav hatását hasonlítottuk össze az A példában ismertetett eljárás szerint a Dazoxiben, [4-[2-(lH- imidazol- l-il)-etoxi]-benzoesav-hidroklorid] hatásával, mely utóbbi klinikai kipróbálás alatt álló antitrombotikum. Az összehasonlító vizsgálat szerint az 1. példa szerinti vegyület antitrombotikus hatása lényegesen kedvezőbb, mint a Dazoxibené. az (I) általános képletű vegyületek a humán terápiában alkalmazhatók és a szokásos módon, így orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Előnyös az orális alkalmazás, a napi adag kb. 0,05 és 20 mg/testtömeg-kg közötti, előnyös dózis a 0,5 és 5 mg/testtömeg-kg közötti. A kezelő orvos határozza meg a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, az alkalmazandó gyógyszerformát, az átlagosnál kevesebb vagy nagyobb adagot a beteg általános állapotától, korától és betegségétől függően. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
