201042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származéka előállítására

HU 201042 B

sósav elegyében 6 órán át visszafolyatás melletti forrás-hőmérsékletre melegítünk. Az illékony komponenseket vákuumdesztilláció segítségével eltávolítjuk az elegyből, majd a kapott nedves szilárd anyagot vákuumszűréssel elválasztjuk és levegőn tömegállandóságig szárítjuk. 3,5 g (88%) tiszta 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav-hidroklori dot kapunk. Op.: 266-267 °C (bomlik).

A tiszta terméket infravörös spektroszkópia, vékonyrétegkromatográfia és nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével, valamint elemanalízissel azonosítottuk.

Elemanalízis a C10H10FNO3 . HC1 képlet alapján:

számított: C: 48,50, H: 4,48, N: 5,66%,

mért: C: 48,37, H: 4,51, N: 5,54%.

20. péld

3,0 g (0,0096 mól) 6-fluor-2(R)-metil-2’-fenilspiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-ont, amelyet a 17. példa eljárása szerint készítettünk, 10 ml hangyasav és 10 ml sósav elegyével hat órán át visszafolyatás mellett forrás hőmérsékletén melegítünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre (körülbelül 20 °C) hűtjük. Ezután vákuumban bepároljuk és szilárd maradékot kapunk. Ez nyers 4-amino-6-fluor- 2(R)-metil-kromán-4-karbonsav-hidroklorid és benzoesav keveréke, amelyet vízben oldunk és kétszer dietiléterrel mosunk. A vizes fázist ezután 1 n nátrium-hidroxiddal 5 pH értékre lúgosítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet izopropanolban oldunk és az alkoholos oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal eldolgozzuk és a kívánt terméket kristályos szilárd anyagként nyerjük ki. 1,0 g (46%) tiszta 4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4-karbonsav at kapunk. Op.: 229-233 °C (bomlik).

IR (KBr): 1624 (e), 1564 (e), 1489 (e), 1444 (k) cm'1.

NMR (250 MHz, D2O) delta: 7,25-6,9 (m, 3), 4,9 (HÓD), 4,35 (m, 0,5 aromás CH, egyik diasztereomer), 2,7-2,28 (m, 2), 1,5 és 1,48 (dd, 3). 21 * *

21. példa

75 ml jól kevert és -10 °C—0 °C közötti hőmérsékleten tartott metanolhoz 19 ml tionilkloridot csepegtetünk. Az elegyhez a 18. példa eljárása szerint előállított 15 g (0,071 mól) 4-amino-6-fluorkromán-4-karbonsavat adunk szilárd anyagként, majd a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre (körülbelül 20 °C) emeljük. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, majd körülbelül 16 órán át visszafolyatás melletti forrás-hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük és a metanolt vákuumdesztilláció segítségével eltávolítjuk és így sűrű folyadékot kapunk maradékként. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk és a kapott szilárd iszapot vákuumban leszűrjük. 18 g (97%) tiszta metil-4-amino-6-fluorkromán-4-karboxilát-hidrokloridot kapunk. Op.: 200-202 °C (bomlik).

A szilárd aminosav-metilészter-hidrokloridot (18 g) ezután 60 ml vízben oldjuk és etil-acetátot rétegezőnk fölé. Az elegyet jeges fürdővel lehűtjük és a vizes fázis pH értékét 10-re állítjuk be. A két réteget elválasztjuk és a vizes réteget még kétszer

11

etil-acetáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradék olaj hamar kristályossá válik. A szilárd maradékot hexánnal eldolgozzuk és vákuumban leszűrjük. 11,71 g (73%) tiszta metil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxilátot kapunk, amely fehér kristályos anyag.

Op.: 64-65 °C.

NMR (CDCb) delta: 7,0 (m, 3, aromás CH), 4,4 (m, 2, -OCH2-), 3,8 (s, 3, -OCH3), 2,8-2,3 (m, 1, -CH2-), 2,1-1,7 (m és s, 3, -NH2 és -CH2-).

Elemanalízis a C11H12FNO3 képlet alapján: számított: C: 58,66, H: 5,37, N: 6,22%,

mért: C: 58,48, H: 5,24, N: 6,08%.

22. példa

18,6 g (0,06 mól) 6-fluor-2(R)-metil-2’-fenil-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-ont, amelyet a 17. példa eljárása szerint állítunk elő, 75 ml hangyasav és 30 ml tömény sósav elegyében 16 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre (körülbelül 20 °C) hűtjük és vákuumban 20 ml térfogatúra töményítjük. A í&rtcentrátumot vízzel (50 ml) hígítjuk és kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist megőrizzük és vákuumban bepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet kétszer izopropanollal képzett azeotrop segítségével vízmentesítünk. A tisztított anyagot metanolban oldjuk és a 4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4-karbonsavat tartalmazó oldatot keverés közben hideg 150 ml metanolból és 7 ml Monil-kloridból készített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék barna olajat 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot kétszer etil-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázist megőrizzük. A vizes fázist lehűtjük és pH értékét 6 n vizes nátrium-hidroxiddal 10 értékre állítjuk be. Az oldatot kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 7,28 g (51%) tiszta metil-4-amino-6-fluor-2(R)metil-kromán-4-karboxilátot kapunk. Világosbarna, olajos anyag.

IR (CHCI3): delta 2947 (gy), 1732 (e), 1484 (), 1425 (k) cm'.

NMR (CDCI3) delta: 7,5-6,8 (m, 3), 4,6 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,65-1,65 (m, 4, -CH2-, -NH2), 1,5 és 1,4 (dd, 3).

MS (m/e): 239 M+), 180 (M+-COOCH3, bázis).

A kapott metilészter diasztereomerek keveréke. Az izomereket középnyomású folyadékkromatográfia segítségével, szilikagél adszorbensen, 1% metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával választjuk szét egymástól. A kívánt (4S)(2R)-metil-4- amino-6-fluor-2-metil-kromán-4-karboxiíát a másodikként leoldódó izomer, amelyet sárga olajként izolálunk.

[alfapD +132,2°C (c = 0,696, CHCI3);

NMR (CDCI3) delta: 7,4—6,8 (m, 3), 4,8—4,2 (m, 1), 3,8 (s, 3), 2,5-2,5 (dd, 1), 2,1 (s, 1, -NH2), 1,8 (d,

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7