201041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilcsoporttal és heterobiciklusos csoporttal diszubsztituált acetilénszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HÜ 20104' e 10. példa 4,4-Dimetil-6-etinil-kromán előállítása 2,47 g (24,41 mmól) düzopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában, -78 °C-on cseppenként 15,2 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú (2432 mmól) hexános n-butil-lídum-oldatot adunk. Az elegyet -78 #C-on 1 órán keresztül keveijük, majd cseppenként hozzáadjuk 4,98 g (2438 mmól) 4,4-dimetil-6-acetil-kromán 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet -78 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd 4,2 g (2436 mmól) dietil-klór-foszfáttal kezeljük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,75 órán keresztül keverjük. A kapott oldatot ezután fecskendő segítségével 4,95 g (48,92 mmól) diizopropil-aminból és 303 “1 1,6 mól/1 koncentrációjú (48,8 mmól) hexános nbudl-lítiumból a 4. példában leírtak szerint előállított lítium-diizopropil-amid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk, -78 °C-on. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keveijük, majd a reakciót 50mlvízés25ml3n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet kétszer 100 mi és háromszor 50 ml pentánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 3 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen gyors-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, majd a terméket golyóshűtő alkalmazásával desztilláljuk (70 °C, 47 Pa). Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában. PMR-spektrum (CDCb) 8: 133 (6H, s), 1,81- 1,86 (2H, m), 3,00 (1H, s), 4,19-4,24 (2H, m), 6,75 (1H, d, J=83Hz), 732 (1H, dd, J =83Hz, 23Hz), 7,44 (lH,d,J=23Hz). 11. példa Etil-4-[(4,4-Dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzo át előállítása Az eljárás során használt reakcióedényeket vákuumban, lánggal szárítjuk, és az összes műveletet oxigén-mentes, argon- vagy nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. 509,4 mg (2,74 mmól) 4,4-dimetil-6-etinil-kromán 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on cseppenként 1,72 ml 1,6 mól/1 koncentráciújó (2,75 mmól) hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keveijük, ezután az oldatot ismét 0 °C-ra hűtjük, és fecskendő segítségével hozzáadunk 380 mg (2,79 mmól) izzított cink-kloridot 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A kapott oldatot 0 °C-on 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keveijük. 628,6 mg (2,74 mmól) etil-6-bróm-benzoát 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát fecskendő segítségével 380 mg (033 mmól) tetrakisztrifenil-foszfin-palládium 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk, és az 11 elegyet szobahőmérsékleten 15 percen keresztel! keverjük, fecskendő segítségével hozzáadjuk a fentiek szerint előállított alkinü-dnk-oldatot. Az ele gyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd a reakciót jég és 30 ml 3 n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet háromszor 75 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, és egymás után telített nátrium-hid rogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. PMR-spektrum (CDCI3) 8:136 (6H), 1,42 (3H, t.J=73Hz), 1,82-1,86 (2H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 4,40 (2H, q, J=7,3Hz), 6,79 (1H, d, J * 8,1Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,1Hz, 2,2Hz), 730 (1H, d, J =23Hz), 7,58 (2H, d, J=8,7Hz), 8,03 (2H, d, J=8,7Hz). A fentiek szerint eljárva, a 10. példa szerint előállított megfelelő etinil-kromán-származékokból és az 5. példa szerint előállított megfelelő halogénszubsztituált fenil-észterekből állíthatjuk elő az alább felsorolt vegyületeket: etil-3-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoá t, etil-2-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etiniI]-benzoá t. ÍZ példa 4-[(4,4-Dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoes2 és 4-[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-benzoesav előállítása Az eljárás során használt abszolút etanolt vákuumban, nitrogéngáz egyidejű átbuborékoltatásával gázmentesítjük. 101,1 mg (030 mmól) etil-4-[(4,4-dimetil-kroman-6-il)-etinil]-benzoátot — amelyet a 11. példa szerint állítunk elő—2 ml etanolban argonatmoszférában 0,7 ml 1,81 mól/1 koncentrációjú vizes-etanolos kálium-hidroxid-oldattal kezelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 25 ml vízben oldjuk, és 25 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist jégecettel megsavanyítjuk, és négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva cím szerinti vegyületet kapunk. PMR-spektrum [(CD3)2CO] 8:139 (6H), 1,86- 1,90 (2H, m), 4,23-4,27 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,4Hz, 1,9Hz), 730 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,61 (2H, d, J - 83Hz), 8,08 (2H, d,J=83Hz). A fentiek szerint eljárva állítjuk elő etil-4-[(4,4- dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-benzoátból (6. példa szerint előállítva) a 4-[(4,4-dimetil-tiokroman-6- il)-etinil]-benzoesavat, fehér, szilárd anyag formájában. PMR-spektrum [(CD3)2CO] 8:134 (6H), 1,93- 1,98 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 7,09 (1H, d, .í-8,5HzV 7,23 (1H, dd, 1 = 83Hz, 1,7Hz), 7,62 js 2 s 10 15 20 30 35 40 45 50 55 6G 65 7
