201041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilcsoporttal és heterobiciklusos csoporttal diszubsztituált acetilénszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201041 B A (7) képletű vegyületet víz és oxigén kizárása mellett állítjuk elő. Oldószerként vízmentes, étertípusú oldószert, például dialkil-étert vagy ciklusos étert, így furánt vagy piránt, különösen tetrahidrofuránt használhatunk. Első lépésben a (6) képletű vegyület oldatát állítjuk elő, inert atmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában, majd egy erős bázist—például n-butil-lítiumot—adunk hozzá, kb. 10 mól% feleslegben. A reakciót alacsony hőmérsékleten, -10 és +10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0 °C-on kezdjük el lejátszatni. A reakcióelegyet rövid ideig, 30 percen— 2 órán keresztül keverjük, majd kb. 10 mól% feleslegben lévő, a reakció oldószerében oldott dnkklorid olvadékkal kezeljük. A kapott elegyet a kiindulási hőmérséklet közelébe eső hőmérsékleten további 1-3 órán keresztül keverjük, majd a hőmérsékletet kb. 10-40 perc alatt szobahőmérsékletre emeljük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a (7) képletű cink-klorid-sót egy (8) általános képletű, halogénatommal szubsztituált fenilcsoportalapú fragmenssel kapcsoljuk, az utóbbi képletben A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport. Ezek a kiindulási vegyületek — vagyis védett savak — kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Ha a kiindulási vegyület egy sav, a savat a megfelelő alkohol oldatában tionil-klorid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forralva észterezhetjük. Az elegyet 2-5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva kialakul a kívánt észter. Az észtert ismert módon elválasztjuk a reakcióelegyből és tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek kapcsolási reakcióval való előállítására a (8) általános képletű vegyületet vízmentes oldószerben oldjuk. A (8) általános képletű vegyületet a (7) képletű vegyülettel körülbelül ekvimoláris mennyiségben használjuk. A kapott oldatot a reaktánsokhoz viszonyítva kb. 5-10 mól% feleslegben tetrakisz-trifenil-foszfínpalládiumot tartalmazó, a reakció oldószerével készült szuszpenzióhoz adjuk. kb. -10 és +10 °C közötti hőmérsékleten. A kapott elegyet rövid ideig— kb. 15 percen keresztül—keverjük. Az így elkészített elegyhez ezután hozzáadjuk a (7) képletű vegyület előzetesen elkészített oldatát, a beadagolást szobahőmérsékleten végezzük. A kapott oldatot hosszabb ideig — kb. 15-25 órán keresztül — szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót ezután sav hozzáadásával leállítjuk, és a terméket ismert módon elválasztva és tisztítva (I) általános képletű vegyületet kapunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben Q jelentése fenilcsoport, A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoport, és X’ jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, előnyösen bróm- vagy jódatom. A fenti vegyületeket az alábbi módon állítjuk elő. A (11) képletű foszfátot a megfelelő diferül-klórfoszfátból, és 3-metil-3-buten-l-olból állítjuk elő, az utóbbi vegyületet az Aldrich cég hozza forgalomba, vagy ismert módon előállítható. A (11) képletű vegyületet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (10) képletű alkoholt kb. 10% feleslegben lévő piridinnel inert oldószerben oldjuk, inert atmoszférában kb. -10 — +10 °C-ra hűtjük, majd az Így kapott oldatot inert atmoszférában, cseppenként hozzáadjuk a difenil-klór-foszfát kb. azonos mennyiségű, azonos oldószerrel készült, hűtött oldatához. A difenil-klór-foszfátot az alkoholhoz viszonyítva kb. 2-5 mól% feleslegben használjuk. Az inert atmoszféra például argon-, nitrogénvagy egyéb inert gázatmoszféra lehet. Az elegyet 1- 5 órán, előnyösen kb. 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióterméket ismert módon kinyerjük a reakcióelegyből A fentiek szerint előállított (11) képletű difenilfoszfát-észtert ezután fenollal reagáltatva (12) képletű vegyületet kapunk. Pé-ldául a fenolt argonatmoszférában egy ón(IV)-kloridot tartalmazó lombikba mérjük, amelyet előzőleg-10 és + 10 °C közötti hőmérsékletre hűtöttünk. Az elegyet kb. 15 percen — 1 órán keresztül alacsony hőmérsékleten erőteljesen keverjük, majd alacsony hőmérsékleten hozzáadjuk a foszfátot. A fenti műveleteket mind inert atmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában végezzük. A foszforvegyület beadagolása után az elegyet szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten legfeljebb 24 órán keresztül keverjük. A reakciót ezután híg vizes alkáiifém-bázis-oldattal vagy egyéb hasonló módon leállítjuk. A terméket extrahálással és más szokásos eljárással kinyerjük. A kapott (12) képletű vegyületet ezután acetilezzük, acetilén-vegyületté, majd alkinil-cink-kloridsóvá alakítjuk, és a megfelelő heterociklusos vegyülettel kapcsoljuk, az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban már ismertetett módon. Az (I) általános képletű savak egyszerűen előállíthatók a megfelelő észterekből. Alkálifém-bázissal végzett elszappanosítással savat kapunk. Az (I) általános képletű vegyület észterét például poláros oldószerben — például egy alkanolban — oldjuk, előnyösen inert atmoszférában, szobahőmérsékleten, hozzáadunk kb. 3 mól feleslegben egy bázist— például kálium-hidroxidot —, és az oldatot hoszszabb időn — 15-20 órán — keresztül keverjük, majd lehűtjük, megsavanyítjuk, és a hidrolizátumot ismert módon kinyerjük a reakcióelegyből. A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa Fenil-3-metil-but-2-enil-szulfid előállítása 14,91 g (135,324 mmól) tiofenol és 5,5 g (137,5 mmól) nátrium-hidroxid elegyét 100 ml acetonban 2£ órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 20 g (134,19 mmól) l-bróm-3-metil-2-butén 20 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 40 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
