201034. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporinok közbülső tiazol-vegyületeinek előállítására
HU 201034 B óhoz 30 °C-on, 1 óra alatt 16,0 g brómot csepegtetünk. A szuszpenziót a fenti hőmérsékleten még 30 percig reagáltatjuk, majd jeges hűtés közben 43 ml 1,4-dioxánt és 22 ml vizet adunk a reakciókeverékhez és ezután a pH-értékét vizes ammónia-oldattal 3,0-4,0-re beállítjuk. A keverékhez 7,6 g tiokarbamidot adunk és a keveréket 30 °C-on 2 órán át reagáltatjuk, miközben a pH-értékét vizes ammónia-oldattal 3,0 és 5,0 között tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 5 °C-ra lehűtjük és a pH-értékét vizes ammónia-oldattal 6,5-re beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és víz-l,4-dioxán (1:1) oldószerkeverékkel mossuk. így 18,5 g (64,2% kitermelés) 2-(2-amino-tiazol-4-Ü)-2-(szín-metoxi-imino)acetamid-l,4-dioxán-adduktumot kapunk, amelynek olvadáspontja 196-198 °C. IR spektrum (KBr) cm'1: uc=0 1690; MMR spektrum (dő-DMSO) 8-érték: 3,55 (8H, s, (d) csoport), 3,83 (3H, s, -OCH3), 6,70 (1H, s, (c) csoport), 7,16 (2H, széles s, -NH2), 7,48 (1H, széles s, -CONH2), 7,77 (1H, széles s, -CONH2). 2. Az 1. rész szerint előállított 14,4 g 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(szín-metoxi-imino)-acetamid-l,4-d ioxán-adduktumot 18 ml víz és 18 ml metanol oldószerkeverékből átkristályosítjuk. így 8,6 g (86,0% kitermelés) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szín-metoxiimino)-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 208-209 °C. A termék fizikai jellemzői (IR, NMR spektrum) az 1. példa 4. része szerint előállított termékével azonosak. 3. A fenti 1. rész szerint előállított 1 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szín-metoxi-imino)-acetamid-l, 4-dioxan-adduktumot 40 °C-on 5 ml metanolban szuszpendáljuk, és az így kapott szuszpenziót a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük, és az így kapott kristályokat kiszűrjük. 89,2%-os kitermeléssel kapjuk a 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szín-metoxi-imino)-ace tamidot, olvadáspontja 223,5-225 °C. A termék fizikai jellemzője (NMR spektrum) az 1. példa 4. része szerint előállított termékével azonos. 3. példa 30,6 g bórtrifluoridot tartalmazó 60 ml szulfolán és 60 ml vízmentes metiléndiklorid oldószerkeverékéhez 30,0 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szín-metoxi-imino)-acetamidot adunk. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk és a képződött kristályokat kiszűrjük. A kristályokat 300 ml etilacetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 1 órán át keverjük és a kristályokat kiszűrjük, 2x60 ml etilacetáttal mossuk és szárítjuk. így 42,3 g kristályos terméket kapunk. IR spektrum (KBr) cm'1:1680,1650,1620,1200-1000. ]. hivatkozási példa 41 ml etil-acetátban feloldunk 4,10 g (pivaloiloxi-metil)-7-amino-3-[(5-metil-l,2,3,4-tetrazoI-2-il ) -metil]-A3-cefém-4-karboxilátot és az oldathoz a 3. példa szerint előállított 3,36 g kristályos terméket adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át reagáltatjuk. Ezután 41 ml vizet adunk a reakci5 ókeverékhez és a pH-értékét nátrium-hidrogénkarbonáttal 4,5-re beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 20 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázishoz ezután 2,4 g mezitilén-szulfonsav-dihidrátot adunk, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük és 5 ml etil-acetáttal mossuk. A kitermelés 7,18 g (90,5%)(pivaloiloxi-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4- il)-2-(szín-metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-1.2.3.4- tetrazol-2-il)-metil]-A3-cefém-4-karboxilát -mezitilén-szulfonsav-só, amelynek olvadáspontja bomlás közben 218-220 °C. IR spektrum (KBr) cm'1: uc=0 1782, 1745, 1680. 2. hivatkozási példa 1.88,8 ml acetonban 29,6 g7-amino-3-[(5-metil-1.2.3.4- tetrazol-2-il)-metil]-A3-cefém-4-karbonsa vat szuszpendálunk, és az így kapott szuszpenzióhoz 5 °C-on 15,2 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecént csepegtetünk, a keveréket 5-10 °C-on 30 percig reagáltatjuk, majd 0 °C-ra lehűtjük, 24,2 g pivaloiloxi-metil-jodidot adunk hozzá, és a keveréket 15-17 °C-on 20 percig reagáltatjuk. A reakciókeverékhez körülbelül 5 perc alatt 385 ml etil-acetátot csepegtetünk, majd 2,37 g piridint adunk hozzá és az elegyet 5 percig keverjük. Az így képződött oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet -5 °C-ra lehűtjük. A lehűtött szűrlethez a 3. példa 1. része szerint előállított 33,6 g kristályos terméket adunk, és az így kapott keveréket -5-0 °C-on 1 órán át reagáltatjuk. 2. Az 1. rész szerint kapott reakciókeveréket hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amelyet úgy készítünk el, hogy 19,6 g 85 tömeg%-os foszforsavat adunk 207 ml vízhez, és az oldat pH-értékét 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re beállítjuk. Az így kapott keveréket 25-27 °C-on 3 órán át reagáltatjuk, miközben 20%-os vizes kálium-karbonát-oldattal 6,2-6,5 pH-értéken tartjuk. Ezután a pH-értékét sósavval 3,0-ra beállítjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és 148 ml vízzel mossuk. Az így kapott szerves fázishoz 21,3 g mozitilén-szulfonsav-dihidrátot adunk, és az elegyet 20-22 °C-on 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3x44 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 61,9 g (78,0% kitermelés) (pivaloiloxi-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(sz ín-metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-l,2,3,4- tetrazol-2-il)-metil]-A-cefém-4-karboxilát-meziti lén-szulfonsav-sót kapunk, olvadáspontja bomlás közben 218-220 °C. IR spektrum (KBr) cm'1: uc=o 1782, 1745, 1680. 3. hivatkozási példa A 2. hivatkozási példa 1. része szerint előállított reakciókeveréket egy oldatba öntjük, amit úgy készítünk, hogy 19,6 g 85 tömeg%-os foszforsavat és 88,8 g nátrium-kloridot 266 ml vízhez adunk és a pH-értékét 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5,3-ra beállítjuk. Az így kapott keveréket 25-27 °C-on 3 órán át reagáltatjuk, miközben 20%-os 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
