201029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó antifungális hatású gyógyászati készítmények előállítására

HU 201029 B

13 14

113.

3-CF3-Ph

4-F-Ph

0

H

H

H

H

H

106-108

114.

4-CH3O-PI1

4-F-Ph

0

H

H

H

H

H

109-111

115.

3-Br-Ph

4-F-Ph

0

H

H

H

H

H

91-)3

116.

3-Br-Ph

2,4-Ck-Ph

0

H

H

H

H

H

171-173

117.

4-CH30-Ph

4-Cl-Ph

0

H

H

H

H

H

111-113

118.

3-Br-Ph

4-Cl-Ph

0

H

H

H

H

H

119-121

119.

4-CH3-Ph

2,4-F2-Ph

0

H

H

H

H

H

129-1303

120.

4-CH30-Ph

2,4-F2-Ph

0

H

H

H

H

H

88-89

121.

3,5-Cb-Ph

2,4-F2-Ph

0

H

H

H

H

H

173-175

122.

3-Br-Ph

2,4-F2Ph

0

H

H

H

H

H

103-107

123.

4-CH3-Ph

4-CH3-Ph

0

H

H

H

H

H

178-1813

124.

4-F-Ph

2-CH3-Ph

0

H

H

H

H

H

56-70

138-13930

H2C2O4)

125.

3-Cl-Ph

3,4-Cl2-Ph

0

H

H

H

H

H

110-111

126.

4-F-Ph

2,5-Cl2-3-tienil

0

H

H

H

H

H

60-62

127.

4-F-Ph

5-bromo-2-tienil 0

H

H

H

H

H

54-57

a) NMR (CDCb) delta: 4,70 (q, J = 14Hz, 2H); 20

4,90 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 6,8-7,0 (m,

4H); 7,2-7,4 (m, 4H); 7,8 (széles s, 2H).

b) NMR (CDCb) delta: 4,8 (q, 2H); 5,2 (s, 1H);

53 (s, 1H); 5,6 (s, 1H); 6,9-7,6 (m, 8H); 7,8 (s, 1H);

8,1 (s, 1H). 25

c) NMR (CDCb) delta: 4,70 (q, J = 13Hz, 2H);

4,85 (s, 1H); 535 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 6,85-7,4 (m,

8H); 7,7 (s, H); 7,9 (s, 1H).

d) NMR (CDCb) delta: 4,60 (q, J = 12Hz, 2H);

5,8 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 6,8 (ABq fele, 30 J = 10Hz, 2H), 73 (ABq fele, J = 10Hz, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).

e) NMR (CDCb) delta: 4,6,4,8 (ABq, J = 14Hz,

2H); 4,9 (széles s, 3H); 5,3 (s, 1H); 5,6 (s, 1H); 6,8

(d, 1H); 6,8 (d 1H); 7,0 (m, 3H); 7,0 (m, 3H); 7,4 35

(m, 3H); 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).

f) NMR (CDCb) delta: 13 (s, 9H), 4,7 (q, 2H),

4,6 (s, 1H); 5,0 (s, 1H); 5,4 (s, 1H); 6,8-7,4 (9H); 7,8 (s, 1H).

g) NMR (CDCb) delta: 4,7,4,8 (ABq, J = 12Hz, 40 2H); 6,7-7,5 (m, 14H); 7,9 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).

h) NMR (CDCb) delta: 3,45 (s, 3H); 4,75 (ABq,

J = 18Hz, 14Hz, 2H); 4,6 (m, 2H); 6,8-7,0 (m, 4H); 7,05-735 (m, 4H); 8,0 (s, 1H); 8,25 (s, 1H).

i) NMR (CDCb) delta: 4,0 (dd, 14,14H, 1H); 45

4.3 (dd, 14, 4Hz, 1H); 4,6 (d, 13Hz, 1H); 4,9 (d,

13Hz, 1H); 5,1 (d, 1H); 53 (d, 1H); 535 (s, 1H);

5,60 (s, 1H); 5,85 (m, 1H); 6,8-7,0 (m, 4H); 7,05-7,2 (m, 4H); (m, 4H); 8,05 (s, 1H); 8,25 (s, 1H).

j) NMR (CDCb) delta: 1,90 (s, 3H); 4,80 (ABq 50 fele, J = 14Hz, 1H); 5,65 (ABq fele, J = 14Hz, 1H);

535 (s, 1H); 5,60 (s, 1H); 6,75-7,0 (m, 4H); 7,0-73 (t, 2H); 7,25-7,4 (m, 2H); 735 (s, 1H); 7,85 (s, 1H).

k) NMR (CDCb) delta: 4,03, 4,11 (ABq,

J = 11Hz, 2H); 4,25 (s, 1H, -OH); 439 (s, 1H, -OH); 55

434; 4,81 (ABq, J = 14Hz, 2H); 531,533 (a széles s, mindegyik 1H); 735-7,40 (m, 4H); 7,71 (s, 1H);

8.03 (s,lH).

l) NMR (CDCb) delta: 2,03 (s, 1H, -OH); 4,0-43 (m, 2H); 437, 4,85 (ABq, J = 15Hz, 2H); 53- 60

5,35 (m, 2H); 5,7-5,9 (széles s, 1H, -OH); 73-7,6 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,11 (s, 1H).

m) NMR (CDCb) delta: 2,10 (s, 6H); 232,3,03 (ABq, J = 12Hz, 2H); 4,41, 4,78 ( ABq, J = 15Hz,

2H); 5,19 (s, 1H); 530 (s, 1H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,4- 65

7.6 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,36 (s, 1H).

n) NMR (CDCb) delta: 2,11 (s, 6H); 2,61,3,11 (ABq, J = 12Hz, 2H); 4,50, 4,90 (ABq, J = 13Hz, 2H); 5,13 (s, 1H); 530 (s, 1H); 730 (s, 4H); 7,86 (s, 1H); 8,14 (s, 1H).

o) NMR (CDCb) delta: 2,13 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,5-3,1 (m, 2H); 4,44, 4,85 (ABq, J = 14Hz, 2H); 5,05-5,5 (m, 2H); 7,3-7,8 (m, 9H); 7,97 (s, 1H); 832 (s, 1H, OH); 830 (s, 1H).

p) NMR (CDCb) delta: 4,6 (d, ABq fele, 1H);

4,9 (d, ABq fele, 1H); 5,0 (s, 1H); 53 (két s, 2H);

6.9- 7,6 (m, 9H); 7,8 (két s, 2H).

q) NMR (CDCb) delta: 1,0 (t, 3H); 1,2 (s, 1H);

1.6 (m, 2H); 4,2 (ABq, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,4 (s, 1H);

6.9- 7,1 (m, 4H); 7,9 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).

r) NMR (CDCb) delta: 4,6 (d, 1H); 5,3-5,4 (D+2S+széles s, 4H összesen), 7,1 (m, 1H); 73 (m, 1H); 73 (m, 5H); 7,8 (s,-CH, triazol).

128. és 128a. példák

A 29. példa szerinti vegyüld (S)-enantiomerjének előállítása

13 g 29. példa szerinti vegyület és 13 g L-alfabróm-kámfor-pi-szulfonsav75 ml acetonitrillel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni és 14 órán át állni hagyjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd további adag acetonitrilből átkristályosítjuk. így 138 g mennyiségben 216-217 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége /a/25d = -104° (c = 1, DMSO).

Az acetonitriles anyalúg bepárlásakor a (+)forgatóképességű adduktot (128a. példa) kapjuk. Ezt a vegyületet dietil-éter és aceton elegyéből átkristályosítjuk, majd a kapott csapadékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, olyan anyagot kapva, amelynek NMR-spektruma azonos a 29. példa szerinti termék NMR-spektrumávaL

Ezt a csapadékot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd intenzíven keverjük mindaddig, míg a gázfejlődés alábbhagy (ehhez 1-2 órára van szükség). Az elegyet ezután 50-50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátri-8