201029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó antifungális hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU 201029 B Q helyén lévő -SH csoportot egy -Sáliul vagy - SCH2CN csoporttá alakítjuk. Kívánt esetben az utóbbi csoportot -SOCH2CN vagy -SO2CH2CN képletű csoporttá oxidálhatjuk. Az E helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (lg) általános képletű vegyületek előállítható a 6. reakdóvázlatban bemutatott módon, azaz úgy, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott—a szakirodalomból jól ismert módszerekkel oxidálunk. Az oxidációs reakció végrehajtásához célszerűen használható reagensek közé tartoznak — a szubsztituensek milyenségétől függően—a persavak, például a 3-klór-perbenzoegav; hidroperoxidok, például a terc-butil-hidroperoxid egy alkalmas katalizátor, például vanádium-acetonil-acetonát jelenlétében; vagy a hidrogén-peroxid. Alternatív módon ez az átalakítás úgy is végrehajtható, hogy először egy halohidrint képzőnk egy hipohalogénsawal, például hipobrómsawal, majd ezt a halohidrint egy savmegkötőanyaggal, például kálium-terc-butiláttal reagáltatjuk. Szakember számára érthető, hogy az oxidálandó vegyület jeligétől függően diasztereomerek elegye képződik. Ez ellenőrizhető a megfelelő oxidációs módszer megválasztásával vagy alternatív módon diasztereomerek elegye hagyományos módon, például kromatografálással vagy frakcionált kris-7 talános képletű vegyületek szokásos módszerekkel alkilezhetők és adlezhetők a hidroxilcsoport megfelelő funkciós származékainak előállítása céljából. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A magmágneses rezonanciaspektroszkópiai (NMR) spektrumokat deuterokloroformos oldatban kaptuk, ha csak másképpen nem jelezzük. Az NMR-spektrumban használt rövidítések: s= szingulett; d = dublett; t = triplett; q = kvartett és m = multiplett. A csúcsok helyzetei a tetrametilszilánreferenciaanyaghoz képest a mezőben lefelé p.p.m.-ben vannak megadva. 1. példa A rész: 2-(4-Fluor-fenil)-2-[l-4-fluor-fenil)-etenil]-oxirán 1. eljárás: Grignard-addícionáltatás alfa-halogén-ketonra: 6,0 g (0,030 mól) l-bróm-4’-fluor-sztiroIból és 0,SS g (0,035 mól) magnézium-forgácsból 60 ml THF-ban készült 25 °C hőmérsékletű oldat formájában lévő grignard- reagenshez hozzáadjuk 5,2 g (0,030 mól) 2-klór-4’-fluor-acetofenon 10 ml THF- nal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően hozzáadunk 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, majd a vizes fázist elváfosztjuk, ezután pedig dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárújuk és bepároljuk. így 10,2 g mennyiségben borostyánkőszínű olajat kapunk. NMR-spektrumának (CDCI3) analízise azt mutatja, hogy a főtennék az előállítani kívánt oxirán; delta 3,1,33 (két d, epond-protonok); 5,5, 5.8 (két s, vinil-protonok). Az anyag kielégítő tisztaságú ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználható lehessen. 2. eljárás: 2-(4-fluor-fenil)-2-(4-fluor-benzoil)oxirán olefinezése Wittig módszerével 43 g (0,12 mól) metil-trífenil-foszfónium-bromid 15 ml THF-nal készült, -70 °C-ra lehűtött szuszpenziójához hozzáadunk 8,4 ml (0,013 mól) 135 mólos n-butil-lítium-oldatot 3 perc leforgása alatt, az adagolás során a hőmérsékletet -55 °C alatt tartva. A kapott sárga színű szuszpenziót ezután 10 perc leforgása alatt 0 °C-ra melegedni hagyjuk, majd hozzáadjuk 2,6 g (0,010 mól) 2-(4-fluor-fenil)- 2-(4-fluor-benzoil)-oxirán 5 ml THF-nal készült oldatát. A halványbarna szuszpenziót 25 °C-on 6 órán át keverjük. Szokásos feldolgozással 3,4 g nyersterméket kapunk, amelyet flash-kromatografálásnak vetünk alá, eluálószerként dietil-étert használva, így 1,7 g mennyiségben kapjuk a kívánt terméket, amely kielégítő tisztaságú ahhoz, hogy fel lehessen használni a következő lépésben. NMR: (CDCI3) delta: 3,1 (d), 33 (d), 53 (s), 5,8 (s). B. rész: 23-Bisz(4-fluor-fenil)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-butén-2-ol 10,2 g (0,030 mól) nyers 2-(4-fluor-fenil)-2-[l-(4- fluor-fenil)-etenil]-oxirán és 7,0 g (0,065 mól) triazol-káliumsó 60 ml DMF-dal készült elegyét 60 °C- on tartjuk egy éjszakán át, majd lehűtjük és 100 ml 1:1 térfogatarányú dietil-éter—hexán-elegybe öntjük. Miután a szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, benne csapadék képződik. Szűréskor 4,8 g mennyiségben barna csapadék különíthető el amelyet 500 ml dklohexánból átkristályosítunk. így 23 g mennyiségben halvány cserszínű port kapunk, amelynek olvadáspontja 136-137 °C. NMR-spektrum (CDCb, delta): 1,7 (széles s, -OH), 4,7 (q, 2H), 53 (s, 1H), 53 (s, 1H), 6,8-7,1 (m, 6H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7.9 (s, 1H). IR-spektrum (nujol, cm*1): 3120 (széles), 1900, 1600,1505,1220,1139 és 835. Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket a fentiekben ismertetett módszerrel állítottuk vagy állíthatjuk elő. A táblázatokban a „Ph rövidítés fenilcsoportra utal, és a helyettesített arilcsoportokat is rövidítések segítségével azonosítjuk, például 4-FPh jelentése 4-fluor-fenilcsoport, 2,4-Cl2-Ph jelentése 2,4-diklór-fenilcsoport és 2-tienil jelentése tiofén-2-ilcsoport. A *-gal jelölt 62-65. sorszámú vegyületek az -OH csoport utólagos alkilezésével, ill. acilezésével készültek. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
