201024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromatáz gátló hatású 4(5)-imidazol-származékok előállítására

HU 201024 B

l-benzil-5-[3,3-bisz(2-metoxi-fenil)-2-propen- 1-Uj-lH-inndazol-hidroklorid, op.: 191-194 °C;

í-benzil-5-[33-bisz(3-metoxi-fenil)-2-propen- 1-ilj-lH-imidazol-hidroklorid, op.: 132-135 °C;

l-benzil-5-[33-bisz(4-metoxi-fenil)-2-propen- 1-ilJ-lH-imidazol-hidroklorid, op.: 157-163 °C;

l-benzil-5-[33-bisz(23-dimetil-feniI)-2-prope

n-l-il]-lH-imidazol-hidroklorid.

1H-NMR (bázis): 2,055 (s, 3H), 2,159 (s, 3H), 2,251 (s, 6H), 3,467 (d, 2H), 4,781 (s, 1H), 5,281 (s, 2H), 5,761 (t, 1H), 6,8-7,4 (m, 12H), 9,97 (s, 1H).

l-benzil-5-[3,3-bisz(2-metil-fenil)-2-propen-l-i lJ-lH-imidazol-hidrokiorid, op.: 84-87 °C;

l-benzil-5-[33-bisz(3-metil-fenil)-2-propen-l-i l]-lH-imidazol-hidroklorid, op.: 115-117 °C.

c) l-Benzil-5-[33-bisz(3,5-dimetil-fenil)-propil]-lH-imidazol

l-Benzil-5-[33-bisz(3^-dimetil-fenil)-2-prope n-l-il]-lH-imidazol-hidrokloridot feloldunk etanolban és hozzáadunk katalitikus mennyiségű Pd/C-t (10%-os). A reakcióelegyet erélyesen keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben, míg a hidrogénfelvétel befejeződik. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot, amely a dm szerinti vegyület, flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként metilén-klorid/metanol-elegyét alkalmazva.

Hasonló módon állítjuk elő például az 1-benzil- 5-[3,3-bisz(3-metoxi-fenil)-propil]-lH-imidazol-h idrokloridot, op.: 165-167 °C és az l-benzil-5-[3,3- difenil-propil]- 1H-imidazol-hidrokloridot, op.: 160-162 #C.

d) 4-[3,3-Bisz(3,5-dimetil-fenil)-propil]-lH- imidazol

2,0 g l-benzil-5-[33-bisz(3^-dimetil-fenil)-propil]-lH-imidazol-hidrokloridot 30 ml 2 n sósav-oldat és 10 ml etanol elegyében hidrogénezzünk 80 °C hőmérsékleten Pd/C (10%-os) katalizátor jelenlétében. A hidrogénfejlődés befejezése után a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a kapott reakdóelegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott terméket etil-acetátba extraháljuk, az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyag a dm szerinti vegyidet bázis formában, ezt etil-acetátban száraz hidrogén-kloriddal hidrokloridsójává alakítjuk. Kitermelés 0,6 g, op.: 101-105

°Ci

1H-NMR: 2,247 (s, 12H), 23-3,7 (m, 4H), 3,798 (t, 1H), 4,788 (s, 2H), 6,8-7,2 (m, 6H), 7,214 (s, 1H), 8,715 (s, 1H).

A leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:

4-[3,3-bisz(23-dimetil-fenil)-propil]-lH-imida

zol

1H-NMR (bázis): 2,097 (s, 6H), 2,260 (s, 6H), 23 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 4389 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,712 (s, 1H), 7,011 (s, 6H), 7308 (s, 1H).

4-[33-bisz(2-metoxi-fenil)-propil]-lH-imidazo 1-hidroklorid, op.: 194-1% °C;

4-[33*bisz(3-metoxi-fenil)-propil]-lH-imidazol aH-NMR (bázis): 23 (m, 4H), 3,747 (s, 6H), 3,862 (t, 1H), 6,6-73 (m, 9H), 7,498 (s, 1H), 8,165

13

(s, 1H).

4-[5-(2,6-dimetil-fenil)-3-hidroxi-3-(2,6-dimeti l-fenil-etil)-pentil]-lH-imidazol-hidroklorid, op.: 178-180 °C;

4-[33-bisz(4-metoxi-fenil)-propil]-lH-imidazo

.

1H-NMR (bázis):23 (m, 4H), 3,744 (s, 6H), 3,815 (t, 1H), 6,1 (széles jel, 1H), 6,732-7,171 (m, 9H), 7,489 (s,lH).

4-[33-bisz(4-metil-fenil)-propil]-lH-imidazol;

H-NMR (hidroklorid): 2,260 (s, 6H), 23 (m, 4H), 3,879 (t, 1H), 4,907 (s, 2H), 6,9-73 (m, 9H), 8,727 (s,lH).

11. példa

l-benzil-5-[33-bisz(4-metil-fenil)-2-propén-l-i

l]-lH-imidazol

Száraz lombikba beviszünk 4,8 g (0,2 mól) nátrium-hidridet (ciklohexánnal olajmentesre mostuk), a lombikba ezután becsepegtetünk 100 ml száraz dimetil-szulfoxidot. A reakdóedényt 80 °C hőmérsékleten melegítjük addig, amíg a hidrogéngáz fejlődés befejeződik.

A metd-szulfinil-karbanion így kapott oldatát jeges vízfürdőn lehűtjük és hozzáadunk 54,1 g 2-(lbenzil-5-imidazolil)-etil'trifenil-foszfómum-brom időt 200 ml dimetil-szulfoxidban. A reakdóelegyet ezután 03 órán át szobahőmérsékleten keverjük és kis részletekben hozzáadunk 23,0 g 4,4’-dimetilbenzofenont. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, és kis mennyiségű dimetil-szulfoxidot ledesztillálunk. A visszamaradó anyagot vízbe öntjük, a kapott reakcióelegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az így kapott terméket toluolban extraháljuk, majd a toluolos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagból, amely a nyers terméket bázisként tartalmazza, a bázist hidroklorid sójává alakítjuk etil-acetátban.

Kitermelés 32 g, op.: 216-220 °C.

1H-NMR: 2,289 (s, 3H), 2370 (s, 3H), 3,467 (d, 2H), 4,764 (s, 1H), 5302 (s, 2H), 6,030 (t, 1H), 6,8-7,4 (m, 9H), 8,9 (s, 1H).

12. példa

l-Benzil-5-(3,3-difenil-propil)-lH-imidazol

a) l-benzil-5-(33-difenil-l-hidroxi-propil)-lH- imidazol

A művelethez szükséges Grignard reagenst, 2,2- difenil-etil-magnézium-kloridot 0,01 mól 2,2-difenil-etil-kloridból és 0,01 mól magnéziumforgácsból kiindulva állítjuk elő szokásos módon. A műveletet vízmentes dietil-éterben (30 ml) végezzük. Vízmentes dietil-éterben 0,005 mól l-benal-5-imidazol-aldehidet oldunk fel, majd a fenti Grignard-reagenst ezen oldathoz csepegtetjük. A reakdóelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakdóelegyet 2n sósav-oldatba öntjük, dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos fázist vízmentesítjük, majd betöményítjük. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk; eluálószerként metilén-klorid és metanol 93:03 arányú elegyét alkalmazzuk. A hozam értéke bázisra számítva 60%, op.: 188-190 °C.

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8