201024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromatáz gátló hatású 4(5)-imidazol-származékok előállítására
HU 201024 B 9 1H), 6,768 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 10), 7,559 (s, 1H). A leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a kővetkező vegyületeket: 4-[3,3-bisz(4-klór-fenil)-2-propén-l-il]-lH-imi dazol-hidroklorid, op.: 158-163 °C; 4-[33-bisz(2-metil-fenil)-2-propén-l-il]-lH-im idazol-hidroklorid, op.: 195-198 °C; 4-[33-bisz(3-metil-fenil)-2rpropén-l-il]-lH-im idazol, op.: 115-118 #C; 4-[3,3-bisz(3-fluor-fenil)-2’>propén-l-il]-lH-iin idazol, a hidroklorid olvadáspontja: 125-128 °C. 3. példa 4-(33-Dilenil-propil)-lH-imidazol 4-(3,3-Difenil-2-propén-l-iI)-lH-imidazolt (0,7 g) feloldunk etanolban, és hozzáadunk katalitikus mennyiségű szénre felvitt palládiumot (10%-os). A reakcióelegyet erélyesen keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben, mljg a hidrogénfelvétel befejeződik. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot víz/etanol elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 0,4 g, op.: 115-117 °C. 1H-NMR: 23-23 (m, 4H), 3,919 (t, 1H), 4,752 (s, 1H), 6,708 (s, 1H), 7,1-73 K 10H), 7332 (s, 1H). A leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 4-[33-bisz(2-metil-fenil)-propil]-lH-imidazol -hidroklorid, op.: 84-87 °C; 4-[3,3-bisz(3-metil-fenil)-propil]-lH-imidazol, op.: 111-114 °C. *H-NMR (bázis): 2^72 (s, 6H), 23-23 (m, 4H), 3,823 (t, 1H), 6,691 (s, 1H), 63-7,2 (m, 8H), 7,440 (s, 1H). 4-[33*bisz(3-fluor-fenil)-propilJ-lH-imidazol 1H-NMR (hidroklorid): 23-2,8 (m, 4H), 4,060 (t, 1H), 4,784 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 9H), 8,743 (s, 1H). 4. példa l-Benzil-5-[33-bisz(4-klór-fenil)-3-hidroxi-pr opil]-lH-imidazol a) l-Benzü-5-imidazol-akrilsav-metil-észter Lombikba beviszünk 12,0 g l-(benzil-5-imidazol-akrilsavat (az 1. példa szerint állítjuk elő), 70 ml metanolt és száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk át az oldaton 4 órán át, ez idő alatt a reakcióelegy hőmérsékletét a visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a kapott visszamaradó anyagot feloldjuk hideg vízben. Az így kapott oldatot nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és a kiváló csapadékot, amely a kívánt termék, szűrjük, mossuk vízzel és szárítjuk. Kitermelés 123 & op.: 137-139 °C. !H-NMR: 3,781 (s, 3H), 5,490 (s, 2H), 6,452 (d, 1H), 73-73 (m, 5H), 7,493 (d, 1H), 7,710 (s, 1H), 8,083 (s, 1H). b) l-Benzil-5-imidazoI-propionsav-metil-észter Az oldallánc kettős kötését abszolút etanolban Pd/C-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Amikor a hidrogénfelvétel befejeződik, a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban, majd a kapott oldatot vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. így a cím 10 szerinti vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő Grignard-reakrióban. 13H-NMR: alifás szénatomokat mutattunk ki a következő ppm-értékeknél: 19374,32373,48,466, 51,675; aromás szénatomokat mutattunk ki a következő ppm-értékeknél: 126369, 128,022, 128,748, 128,960, 130,474, 136,074, 13738; és karbonilcsoportot a következő ppm-értéknéL 172322 c) l-Benzil-5-[33-bisz(4-kl6r-fenil)-3-hidroxipropü]-lH-imida?ol A Grignard-reagenst 2,4 g magnézium-forgácsból és 19,1 g p-klór-bróm-benzolból állítjuk elő tetrahidrofuránban az 1. példa c) lépésében leírtak szerint. l-Benzil-5-imidazol-propionsav-metiI-észtert (6,4 g) tetrahidrofuránban 60 °C hőmérsékletre melegítünk, és a reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetünk az előzőek szerint előállított p-klór-fenil-magnézium-bromidot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 további órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és hideg vízbe öntjük. A tetrahidrofuránt lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz toluolt adunk és a reakcióelegyet sósavoldattal megsavanyítjuk. Kitermelés 12,2 g, op.: 210-213 °C. A nitrátsó op.-ja: 157-160 °C (víz/éter elegyben), a hidroklorid op.-ja (etil-acetátból) 178- 187 °C. 1H-NMR: 2,985 (s, 4), 4,854 (s, 2H), 5,330 (s, 2H), 7,06-7,46 (m, 14H), 8,993 (s, 1H). További 1-benzil-helyettesített származékokat állítunk elő az ismertetett módon. így: l-benzil-5-[5-(2,6-dimetiI-fenil)-3-hidroxi-3-(2 ,6-dimetil-fenil-etil)-pentil]-lH-imidazolt 1-benzil-5-imidazol-propionsav-metil-észterből és 2- (2,6-dimetil-fenil)-etil-magnézium-bromidból. A hidroklorid só op.-ja 67-71 °C. J. példa l-Benzil-5-[33-bisz(4-kl6r-fenil)-2-propén-l-il ]-lH-imidazol 4,1 g l-benzil-5-[33-bisz(4-kl6r-fenil)-3-hÍdroxi-propil]-lH-imidazolt és 22,0 g vízmentes káliumhidrogén-szulfátot 4 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítünk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, hozzáadunk 100 ml etanolt, és így a termék feloldódik. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szűrletet kis térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a reakcióelegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot, amely a kívánt termék, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott terméket víz/etanolelegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 23 g- Vízben salétromsavval előállítjuk a nitrát sót. ^-NMR: 3,293 (d, 2H), 5,287 (s, 1H), 6,010 (t, 1H), 6,9-7,4 (m, 14H), 9330 (s, 1H). <5. példa 4-[3-(4-Klór-fenil)-3-hidroxi-3-fcnil-propil]-l H-imidazol a) 3-(4-Imidazolil)-etil-4-klór-fenil-keton 0,85 g magnéziumforgácsra 20 ml száraz tetrahidrofuránt öntünk, a reakcióelegyet felforraljuk, hozzáadunk 6,8 g 4-bróm-klór-benzolt tetrahidrofuránban olyan sebességgel, hogy a reakció egyenletesen menjen végbe. Az adagolás befejezése után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
