201023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201023 B 7 használhatók immunstimuláló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként baktériumos és vírusos eredetű akut és krónikus fertőzések kezelésére egymagukban vagy antibiotikus szerekkel társítva, valamint neoplasztikus betegségek gyógyítására önmagukban vagy tumorgátló szerekkel együtt emlősöknél. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek immunbefolyásoló hatását például az bizonyítja, hogy ezek a vegyületek hatásosan növelik a falósejtek citotoxikus hatását tumorsejtekkel szemben in vitro. A következő példán egy kísérleti módszert mutatunk be ennek a hatásnak a meghatározására: 4 egércsoportot a vizsgálandó hatóanyagokkal kezelünk i.p., és hét nap múlva a pertoneális sejteket összegyűjtjük és 2 óra hosszat lapon kiterítve tartjuk 37 °C-on. Ezután a falakat mossuk a nem tapadt sejtek eltávolítása érdekében, ezt követően a tumor célsejteket hozzáadjuk, és 48 óra hosszat inkubáljuk azokat. Ennek az időszaknak a végén meghatározzuk a célsejtek életképességét kolorimetriás módszerrel és mérjük a mennyiségét 570 nm-nél. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös immunbefolyásoló hatása miatt megnevezzük: az l-metil-3-metil-szulfmil-acetil-3b,4,5,6-tetrahi dro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt (Belső kód: FCE 24122). Nagy terápiás indexük következtében a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban. így például a közelítő akut toxicitás (LDso) egerekben az l-metil-3-metil-szulfiniI-acetil-3b,4,5,6-tetrahidro -lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol hatóanyag esetén, per os emelt adagokban történt egyetlen beadás során meghatározva és a kezelést követő hetedik napon mérve 800 mg/kg felettinek bizonyult. Hasonló toxicitás-értékeket kaptunk más, találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagok esetén is. A terápiás adagolási rendet a különböző klinikai szindrómák számára — ahogy az szokásos — a patológiai típusokhoz kell igazítani, így számításba kell venni a beadás módját, a beadandó készítmény formáját, a beteg korát, tömegét és az egészségi állapotát. Az orális beadásmód általában használatos az ilyen vegyületekre megkívánt minden körülmény esetében. Előnyösen intravénás injekcióval vagy infúzióval visszük be a hatóanyagot akut fertőzések kezelésére. Az orális vagy a parenterális, például az intramuszkuláris vagy a szubkután bevitel részesül előnyben. Ezekre a célokra a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat orálisan például körülbelül 0,5-10 mg/kg testtömeg mennyiségben adjuk be naponta felnőtt betegeknek. A hatóanyagok napi adagjai körülbelül 0,2-5 mg/kg testtömeg mennyiségben adjuk be naponta felnőtt betegeknek. Az adagolás rendjét természetesen a legkedvezőbb gyógyászati feltételek szerint lehet megválasztani. A gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható vivőanya-8 gokkal vagy hígítószerekkel együtt, természete természetesen függ a beadás módjától. A készítményeket hagyományos módon a szokásos alkotóanyagokkal együtt formáljuk. így például a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formájában elkészítve adjuk be a betegeknek. Orális beadásra a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek hatóanyagot hígítószerekkel, így laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal; csúsztatóanyagokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsawal, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilén-glikolokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még kötőanyagokat, így keményítőféleségeket, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, arabgumit, tragantot, polivinil-pirrolidont; továbbá szétesést elősegítő szereket, így keményítőfajtákat, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgőkeveréket; színezékeket; édesítő szereket; nedvesítő szereket, így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfonátokat; és általában nemtoxikus és gyógyszerészetileg közömbös anyagokat. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral történő bevonással vagy filmbevonó módszerrel. A folyékony diszperziók orális beadásra például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok tartalmazhatnak vivőanyagokként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel együtt és/vagy mannitolt és/vagy szorbitolt. A szuszpenziók és az emulziók vivőanyagokként például tartalmazhatnak természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt. A szuszpenziók vagy oldatok intramuszkuláris injekciókhoz tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagként például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilén-glikolt, és kívánt esetben kívánt mennyiségben lidokain-hidrokloridot. Az oldatok intravénás injekciók és infúziók számára tartalmazhatnak például vivőanyagként steril vizet vagy előnyösen az injekciók és infúziók steril, vizes izotóniás sóoldatok formájában készülnek. A kúpok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, valamely poüoxietilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa 7,4 g 50%-os nátrium-hidrid 50 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához nitrogéngáz légközben hozzáadjuk 34,5 g dietil-oxalát 20 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát és utána keverés közben az elegybe bevisszük 20,4 g 2a,3,4,5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
