201011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív oxo-izoindolinil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Hü 201011 B A találmány tárgya eljárás optikailag aktív (1) általános képletű oxo-izoindolinil-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1.344.663. számú USA-beli szabadalmi leírás az (A) általános képletű vegyiiletek—ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport R2-(ch2)„-n R3 csoport, ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2, R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet — előállítását ismerteti. Ebben a szabadalmi leírásban csak racém vegyületeket írnak le, nincs említés optikailag aktív származékokról. A 22.58.088. számú NSZK-beli szabadalmi leírás általánosságban említi a fenti (A) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit. Azonban csak olyan (A) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit említik határozottan és azonosíthatóan, ahol R jelentése metilcsoport, Rí jelentése pedig hidrogénatom. A szabadalmi leírásban ismertetettek szerint az optikailag aktív vegyületeket a 774.895. számú belga szabadalmi leírásban a racém vegyületekre vonatkozó eljárással állítják elő. A 774.895. számú belga szabadalmi leírás az 1.344.663. számú USA-beli szabadalmi leírás ekvivalense. Az 1.344.663. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint az (A) általános képlctű racém vegyületeket egy kívánt (B) általános képletű — ahol R és Rí jelentése a fentiekben megadott — racém p-amino-fenilecetsav-származék és o-ftálsavanhidrid reagáltatásával, majd a kapott (C) általános képletű—ahol R és Rí jelentése a fenti — racém ftálimido-vegyület redukciójával állítjuk elő. Ennek megfelelően az irodalom azt a kitanítást adja, hogy valamilyen (A) általános képletű optikailag aktív vegyületet a következőképpen állíthatunk elő: (i) valamilyen (B) általános képletű racém vegyületet o-ftálsavanhidriddel reagáltatva megkapjuk a (C) általános képletű megfelelő racém flálimido-származékot; (ii) a kapott racém ftálimido-származékot redukáljuk, így megkapjuk az (A) általános képletű megfelelő racém l-oxo-2-izoindoIin-származékot; és (iii) a kapott racém l-oxo-2-izoindolin-származékot rezolválva megkapjuk az optikai izomereket. Azt találtuk, hogy az (A) általános képletű optikailag aktív l-oxo-2-izoindolin vegyületeket előnyösebben állíthatjuk elő egy új eljárással, amely szerint az optikai rezolválást a szintézis egy korábbi fázisában és nem a folyamat végén a végterméken hajtjuk végre. A találmány tehát új eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, optikailag aktív vegyületek és az Rí 1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeknek gyógyászatiig alkalmazható bázisokkal képzett sói előállítására. A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek a 22.58.088. számú NSZK- beli szabadalmi leírásban említett, de nem azonosított, az R helyén etilcsoportot viselő jobbraforgató izomerjei is. A találmány szerinti új eljárásban az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy ai) i) valamilyen (II) általános képletű racém vegyületet, ahol R és Rí jelentése a fentiekben megadott, rezolválunk és bázis vagy só formájában megkapjuk a megfelelő, optikailag aktív (II) képletű vegyületet; ii) a kapott (II) képletű vegyületet vagy sóját o-ftálsavanhidriddel reagáltatjuk és megkapjuk a (III) képletű optikailag aktív ftálimido-vegyületet; majd iii) a kapott (III) képletű optikailag aktív vegyületet redukáljuk, vagy a2) valamely (III) általános képletű optikailag aktív vegyületet redukálunk, és kívánt esetben az ai) vagy a2) eljárás során kapott (I) képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmazható bázissal reagáltatva gyógyászatiig elfogadható sójává alakítjuk. Az (I) általános képletben az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet. Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom. Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből fiziológiaiig elfogadható bázisokkal sókat képezhetünk. Ilyen bázisok lehetnek például a gyógyászatiig alkalmazható szervetlen bázisok, mint amilyenek az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium- vagy káliumhidroxidok; az alkáliföldfém-hidroxidok, így a kalcium- vagy magnézium-hidroxidok; a sóképzéshez használhatunk gyógyászatiig alkalmazható szerves bázisokat, így alifás, aromás vagy heterociklusos aminokat, ilyen például a trietil-amin, benzil-amin vagy piridin; vagy dimetil-etanolt, vagy aminosavakat, így lizint, arginint vagy betaint. A „jobbraforgató kifejezés vagy „( + ) jelölés olyan vegyületre vonatkozik, amelynek 0,1-1%-os dimetil-formamidos (DMF), metanolos (MeOH) vagy etanolos (EtOH) oldata szobahőmérsékleten a körülbelül 589 jj.m hullámhosszúságú fényt pozitív irányba forgatja le, Hasonlóképpen, a „balraforgató kifejezés vagy (-) jelölés olyan vegyületre vonatkozik, amelynek híg oldata negatív rotációt mutat ugyanilyen körülmények között. Az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek közül előnyösek a jobbraforgató vagy ( + ) izomerek, mert ezek erőteljesebb biológiai aktivitással bírnak, mint a balraforgató vagy (-) izomerek. A (+) izomerek különösen jó fájdalomcsillapító és lázcsillapító, valamint vérlemezke aggregációt gátló hatást mutatnak. Amint már említettük, a találmány szerinti új eljárás, amelyben a rezolválást a szintézis korábbi fázisában hajtjuk végre, jelentős előnyöket mutat, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
