201007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-dehidro-D3-vitamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201007 B

alakítjuk egy (IIc) általános képletű vegyületté.

A (IX) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:

A (XIV) képletű vegyületet [Tetrahedron 40. 2283 (1984)] valamely tozilezőszerrel (pl. p-toluolszulfonil-halogeniddel, előnyösen p-toluolszulfonil-kloriddal) reagáltatjuk, szerves bázisban (pl. kollidinben vagy előnyösen piridinben). A kapott (XV) képletű vegyületet pl. trialkil-sziUl-kloriddal (pl. trimetil-szilil-kloriddal), imidazol jelenlétében, aprotikus szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban) történő kezeléssel alakítjuk a (IX) általános képletű vegyületté.

A (X) általános képletű vegyítetek előállítása a következőképpen történik:

Valamely (XVI) általános képletű vegyületet metil-Grígnard-reagenssel (pl metil-magnéziumbromiddal) éterben történő kezeléssel a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol X jelentése a fent megadott). A kapott (XVII) általános képletű vegyületet pl. trialkil-sziUl-kloriddal történő reagáltatással, a (XV) képletű vegyületnek a (IX) képletű vegyületté történő átalakításával analóg módon alakítjuk (X) általános képletű vegyületté.

Az (V) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

A (XV) képletű vegyületet valamely cianid-képző ágenssel (pl. nátrium-cianiddal) reagáltatjuk, aprotikus szerves oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban), 80 °C és 100 4C közötti hőmérsékleten, 1-5 órán át. A kapott (XVIII) képletű vegyületet (XIX) képletű vegyületté alakítjuk oly módon, hogy előbb redukálószerrel (pl. duzobutil-alumínium-hidriddel) reagáltatjuk, majd hidrolízisnek vetjük alá (pl. ásványi savval, mint pl. sósavval). A redukciót aprotikus szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban) kb. -10 °C és kb. 10 °C közötti hőmérsékleten, kb. 20-90 percig végezzük. A kapott (XIX) képletű vegyületet trifenil-foszfin, szén-tetrabromid és cinkpor elegyével aprotikus szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban), kb. 1-30 órán

3

át reagáltatjuk. A kapott (XX) képletű vegyületet erős bázissal (pl. butil-lítiummal) poláros aprotikus oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) kb. -80 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten kb. 1-3 órán át kezel- 5 jük. A kapott (XXI) képletű vegyületet ezután (trimetil-szilil)-imidazollal aprotikus szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban) reagáltatjuk. A kapott (XXII) általános képletű vegyületet előbb erős bázissal (pl. butil-lítiummal), majd acetonnal rea- 10 gáltatjuk. A reakciót aprotikus szerves oldószerben

(pl. tetrahidrofuránban), kb. -80 °C és kb. -60 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kapott (XXIII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot lehasítva a kívánt (V) képletű vegyülethez 15 jutunk; a reakciót valamely fluor-sóval (pl. tetrabutil-ammónium-fluoriddal), szerves oldószerben (pl. éterben vagy tetrahidrofuránban hajthatjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületek a differenci- 20 álódást serkentik és a humán keratmociták burjánzását csökkentik. Az (I) általános képletű vegyületek e tulajdonságuknál fogva hiperburjánzásos bőrrendellenességek (pl. psoriasis, alap sejtkarcinómák, keratinizációs rendellen&sségek és keratózis), 25 valamint neopláziás betegségek (pl. leukémia) kezelésére alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek hiperburjánzásos bőrbetegségek kezelése során kifejtett hatását ismert teszt-módszerekkel, pl. a „The Society 30 for Investigative Dermatology 709-714 (1986) irodalmi helyen leírt módon határozzuk meg. Az A-F vegyületek tenyésztett humán keratinocitákra kifejtett hatását az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol (X-vegyület) aktivitását hasonlítjuk össze. Az eredmé- 35 nyékét az alábbi I-III. táblázatban foglaljuk össze és a tenyészetben levő humán keratinociták számával (,KT) fejezzük ki. Az alap sejteknek pikkelyes és kitüremlő sejtekké történő differenciálódását előidéző vegyületek a keratinizációs rendel- 40 lenességek által jellemzett bőrbetegségek (pl. psoriasis) kezelésére alkalmazhatók.

4

I. táblázat

Teszt-Dózis

Sejtszám (xlO4)

vegyület

(mól)

Összes

Alap

Pikkelyes

Kitüremlő

Kontroll

10-10

133 ±5

118 ±4

15 ±1

18 ±2

X

122±4

103 ±2

19 ±2

23±1

10*8

112 ±6

89 ±2

23±4

30±3

10‘6

95 ±7

64 ±6

31 ±1

34±2

A

K°

132 ±8

115 ±7

17 ±1

27 ±2

KP

128 ±10

106 ±8

22 ±2

33 ±2

KT6

101 ±7

71 ±5

30 ±2

39 ±2

B

10'i°

133 ±6

115 ±5

18 ±1

25±1

KP

131 ±4

109 ±2

22 ±2

29 ±2

10-6

104 ±4

74 ±3

30±1

33 ±1

3