201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B 67 68 ként CHP-20P márkanevű anyagot és eluálószerként viz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítve 0,31 g mennyiségben a 165-167 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr, cm' ): 1700,1650. Elemzési eredmények a C23H27NO5S képlet alapján: számított: C: 6431, H: 634, N: 3,26, S: 7,46%, talált: C: 64,43, H: 6,27, N: 3,48, S: 736%. 164. Példa 3-/(2-Izobutoxi-karbonil-tio-metil-3-fenil-prop ionil)-amino/-2-metil-benzoesav és szénsav-monoizobutil-észter vegyes anhidridje A163. példában a termék közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztítása során a 163. példa szerinti terméket tartalmazó frakcióktól eltérő frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 0,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként. IR-spektrum (film; cm'1): 1800,1740,1710,1650. Elemzési eredmények a C28H3SNO7S képlet alapján: számított: talált: C: 6330, H: 6,66, N: 2,64, S: 6,05%, C: C: 63,75, H: 6,44, N: 2,61, S: 5,90%. 165. Példa 3-//2-/N-(Terc-Butoxi-karbonil)-glicil-tio-metil /-3-fenil-propionil/-amino/-benzoesav 40 ml acetonitrilben feloldunk 03 g, a 68. példa a) eljárásának /2/ lépésében ismertetett módon előállítható 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)amino/-benzoesavat ék 031 g N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin-N-hidroxi-szukdnimid-észtert, majd az így kapott oldathoz 03 ml trietil-amint adunk. Az ekkor kapott reakdóelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, majd az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os vizes citromsav-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitrilben, majd a kapott oldatot közepes nyomású oszlopkxomatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakdókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így034 g mennyiségben a 76-80 ”C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690. Elemzési eredmények a C24H28N2O6S. 0,5 H2O képlet alapján: számított: talált: C: 59,86, H: 6,07, N: 5,82, S: 6,66%, C: 60,21, H: 631, N: 5,75, S: 6,16%. 166. Példa 3-/(2-Glicil-tio-metil-3-fenil-propionil)-amino/-benzoesav 3 ml trifluor-ecetsavbán feloldunk 0,43 g 165. 5 példa szerinti terméket, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a keverék pH-értékét 4,0-ra beállítjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak 10 vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz dioxánt adunk, majd az így 15 kapott oldatot liofilizáljuk. így 0,22 g mennyiségben a 91-96 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1690,1660. Elemzési eredmények a C19H20N2O4S. 0,5 H2O 20 .0,5 dioxán képlet alapján: számított: C: 59,28, H: 5,92, N: 6,58, S: 7,54%, talált: C: 59,52, H: 5,78, N: 6,74, S: 7,12%. 25 167. Példa 3-//2-(N-Ciklohexán-karbonil-D-alanil-tio-met il-3-fenil-propionil)-amino/-2-metil-benzoesav (diasztereomerek elegye) 30 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,3 g N-(ciklohexán-karbonil)-D-alanint, majd a kapott oldathoz keverés, továbbá jég és etanol elegyével végzett hűtés közben 0,3 g karbonil-diimidazolt adunk. Az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1 35 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,5 g, a 7. példában ismertetett módon előállítható 3-/(2-merkapto-metil-3-fenil-propionil)-amino/-2-metil-be nzoesavat. Az így kapott reakdóelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmér- 40 sékleten 5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakdóelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 30 ml vizet adunk. A kapott vizes elegy pH-értékét telített vizes citromsav-oldattal 3-ra beállítjuk, majd etil-acetáttal ext- 45 rahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, töltetként CHP-20P már- 50 kanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és acetonitril elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 0,49 g mennyiségben a 175-180 55 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm"1): 1685,1650. Elemzési eredmények a C28H34N2O5S képlet alapján: 60 számított: G 65,86, H: 6,71, N: 5,49, S: 6,28%, talált: C: 6537, H: 6,75,. N: 5,51, S: 6,01%. 65 168. Példa 35
